Allergy, an increasingly complex public health problem

Article published in August 2019

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2019.08.1

María Teresa Villalba

Catedrática y vicedecana de investigación y Relaciones Internacionales en la Facultad de Químicas de la Universidad Complutense de Madrid

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Allergies are inflammatory reactions that involve, in addition to allergenic molecules, other factors that make their diagnosis and treatment extremely complex. The loss of integrity of the epithelial barrier, exposure to environmental contaminants (chemicals and biotics) and the use of new culinary techniques to cook food have aroused special interest, revealing themselves as main triggers of this disease.

La alergia es uno de los problemas de salud pública con mayor impacto social en el mundo y su prevalencia ha aumentado de forma alarmante durante los últimos años. Provoca, sobre todo en niños, graves reacciones alimentarias que conllevan importantes alteraciones nutricionales, así como afecciones respiratorias y asma en adultos que originan un elevado absentismo laboral. Su etiología es compleja e implica la interacción de factores genéticos y epigenéticos del paciente, con factores ambientales, como pólenes o contaminantes, estando todo ello, en último término, relacionado con el estilo de vida de los países desarrollados. Este desorden inmunológico caracterizado por un proceso inflamatorio de las vías respiratorias o digestivas, está dominado por una respuesta inmune en la que participan linfocitos tipo T-colaboradores 2 (Th2) así como por la presencia de elevados niveles de inmunoglobulina E específica en el suero de los pacientes. Esta IgE se produce frente a alérgenos, que son sustancias (factores ambientales, alimentos, fármacos o incluso venenos), que normalmente son inocuas para la mayoría de los individuos.

Durante años la identificación y caracterización de alérgenos ha sido uno de los principales focos de atención de los investigadores en el área (1,2), con la idea de poder disponer de un amplio panel de moléculas que cubrieran todo el abanico de posibles reacciones alérgicas y, así, reemplazar los extractos alergénicos por productos basados en moléculas puras. Nuestro grupo ha identificado más de 30 alérgenos de pólenes de Oleáceas (olivo, fresno, aligustre y lila) y Amarantáceas (salsola y quenopodio), y hasta

20 de alimentos en frutos secos y semillas (3), fundamentalmente prolaminas y cupinas. Así mismo, se ha optimizado su producción recombinante para utilizarlos en el diagnóstico clínico, pero también para profundizar en aspectos inherentes a su estructura y función. Esta investigación ha permitido interpretar de forma más precisa algunos de los problemas que acontecen en el día a día del paciente alérgico. Por ejemplo, el que se produzcan síntomas inesperados en un paciente alérgico al polen de olivo, porque vive en las proximidades de setos de aligustre, o el que un turista de centro Europa, alérgico al fresno, se traslade a Andalucía y le dé una grave reacción alérgica por la presencia de polen de olivo. Fenómenos que hoy sabemos que están originados por la reactividad cruzada entre alérgenos comunes de especies diferentes.

Y qué decir de la alergia alimentaria, cuyos síntomas inesperados, y la gravedad de los mismos, son rasgos habituales de estos problemas inmunológicos. La identificación de alérgenos en tejidos poco representados en los extractos comerciales utilizados para el diagnóstico, como las semillas de ciertos frutos, la utilización de nuevas técnicas culinarias a la hora de preparar los alimentos como el uso de robots de cocina, o, incluso, la sensibilización a nuevos alérgenos por cambios en los hábitos dietéticos, también son factores que han complicado el diagnóstico (4). Por todo ello, el conocimiento de características intrínsecas de estos alérgenos, como su estabilidad térmica y enzimática después del procesamiento del alimento, o de los procesos digestivos tras su ingestión, ha sido decisivo para explicar muchas de las cuestiones que el clínico se plantea tras evaluar la historia del paciente.

Por tanto, cada vez existen más evidencias del origen multifactorial de la respuesta alérgica, donde numerosos factores pueden alterar -y en la mayoría de los casos agravar- los síntomas de esta enfermedad, complicando extraordinariamente su diagnóstico y, por ende, planteando serias dudas a la hora de elegir un tratamiento

Entre todos estos factores, destaca el estado del epitelio, la barrera física celular que recubre tanto las vías respiratorias como las digestivas. Esta interfase entre el cuerpo y el ambiente externo constituye el primer “obstáculo” que los alérgenos han de atravesar para acceder al sistema inmune de cada paciente. Numerosos estudios, algunos aportados por nuestro grupo, sitúan este epitelio (tanto pulmonar e intestinal) como un elemento crucial integrador y regulador de la respuesta inmune a los alérgenos. Una alteración en su estado de diferenciación, como la que aparece en pacientes asmáticos, o el daño provocado por la acción de agentes ambientales y por hábitos dietéticos deletéreos, puede alterar de forma crónica la permeabilidad al alérgeno, o provocar la secreción de un amplio espectro de mediadores que agraven aún más la respuesta inflamatoria en un determinado paciente (5). Entre estos contaminantes, se encuentran ciertos alérgenos con actividad proteasa, como aquellos contenidos en los ácaros del polvo, o sustancias oxidantes que alteran el metabolismo redox del epitelio, como el humo del tabaco. La utilización de modelos in vitro de epitelio humano fisiológicamente relevantes, así como de técnicas ómicas (trascriptómica, proteómica y metabolómica), está siendo decisiva no sólo para descubrir marcadores que determinen el daño epitelial en el individuo, sino para arrojar luz sobre si la disfunción del epitelio actúa como causa o como consecuencia de la respuesta alérgica.

¿Es acaso la reacción alérgica una enfermedad de la barrera epitelial?

 

FiguraMV 

 

 

References:

1) Palomares O, Alcántara M, Quiralte J, Villalba M, Garzón F, Rodríguez R. “A thaumatin-like protein and occupational airway disease in an olive-oil mill worker”. New England J Med 358,1306-08 (2008).
2) Mas S, Torres M, Garrido-Arandia M, Salamanca G, Castro L, Barral P, Purohit A, Pauli G, Rodríguez R, Batanero E, Barderas R, Villalba M. “Ash pollen immunoproteomics: identification, immunological characterization and sequencing of six new allergens”. J Allergy Clin Immunol 10 (2014).
3) Sirvent S, Cantó B, Cuesta-Herranz J, Gómez F, Blanca N, Canto G, Blanca M, Rodríguez R, Villalba M, Palomares O. Act d 12 and Act d 13: two novel, masked, relevant allergens in kiwi fruit seeds. J Allergy Clin Immunol. 2014 133(6):1765-7.e4.
4) Martín-Pedraza L, González M, Gómez F, Blanca-López N, Garrido-Arandia M, Rodríguez R, Torres MJ, Blanca M, Villalba M, Mayorga C. Two non specific lipid transfer proteins (nsLTPs) from tomato seeds are associated to severe symptoms of tomato-allergic patients. Mol Nutr Food Res. 2016;60(5):1172-82.
5) López-Rodríguez JC, Benedé S, Barderas R, Villalba M, Batanero E. Airway epithelium plays a leadingrole in the complex framework underlying respiratory allergy. J Investig Allergol Clin Immunol. 2017;27(6):346-355.

 

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Interview

María Teresa Villalba

Catedrática y vicedecana de investigación y Relaciones Internacionales en la Facultad de Químicas de la Universidad Complutense de Madrid

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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Ya con 13 años tuve una profesora de Química, extraordinaria como docente y como persona, lo tenía todo: era lista, explicaba bien, te contaba historias fantásticas de científicos y de científicas y, encima... ¡era guapa! y desde ese momento a pesar de que por entonces mi asignatura favorita era el latín, lo que quería decir que mi decisión no estaba ni mucho menos clara, empecé a sentir la ilusión por estudiar química y sobre todo por dedicarme a la investigación. Tuve que tomar decisiones muy difíciles, como abandonar la carrera de música que me gustaba muchísimo. Pero cuando ya estaba en la Universidad comprendí que no podía compaginar ambas cosas y tenía que decidirme por una de ellas. Lo que siempre he tenido claro es que, aunque no iba a ser fácil hacer un descubrimiento realmente importante, lo que sí quería era dedicarme a un trabajo trascendente y vocacional. Siempre he pensado que la investigación y la docencia no eran un trabajo como cualquier otro, por supuesto sin menospreciar a los demás trabajos, y he creído esencial poder contribuir de alguna manera a la mejora del bienestar social y sobre todo a la formación de nuevos científicos que pudieran reflejar de alguna manera todas las ilusiones y proyectos de futuro que yo no hubiera podido conseguir.

P.- ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Es absurdo pensar en que uno llega a donde llega sin que nadie le haya apoyado, dirigido, ayudado y animado en su carrera desde un punto de vista personal y profesional. Recuerdo que cuando me presenté a la oposición de Catedrática quise poner una última figura en mi presentación con las personas que habían contribuido y sobre todo ayudado a llegar donde estoy y ¡casi no me cabían! No creo que haya nadie que diga que ha llegado a donde está sin ayuda. Por supuesto mis padres, sobretodo mi madre, han tenido una influencia decisiva en mis tomas de decisiones. Como buena feminista y sobre todo amante del conocimiento, ha querido que fuera una mujer independiente con las ideas claras y firmes y, desde luego, lo ha conseguido. Además del apoyo de la persona que lleva a mi lado más de 35 años, en mi carrera investigadora ha habido muchas personas importantes, pero quizás tengo que destacar y agradecer a Ángel Martín-Municio (Don Ángel), que fue quién me dio la primera oportunidad, a José Gavilanes (Pepe), que en los momentos peores ha sabido aconsejarme muy sabiamente para llegar a donde estoy, a José Mª Mato, mi Director de tesis que me enseñó a ser una científica independiente y solvente y, sobre todo, a Rosalía Rodríguez con la que he formado un tándem indisoluble y extremadamente productivo durante 25 años y que, ante todo ha sido y es una buena amiga. Por supuesto, he tenido siempre un fantástico grupo con investigadores y técnicos excelentes (no hay más que ver donde están cada uno de ellos) que me han permitido formar un grupo sólido y productivo.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? 

R.- Creo que el pensamiento de que uno está realizando un trabajo importante, casi diría que trascendental, debe ser una idea que no debe abandonar al investigador. Tiene que ser riguroso, porque el trabajo científico requiere de rigor y del desarrollo del sentido crítico; trabajador, porque creo que uno llega más lejos por su actitud que por su aptitud; honesto, porque lo que está haciendo debe repercutir decisivamente en beneficio de la Sociedad. Siempre trato de convencerme de que mi objetivo no es publicar (aunque el sistema de política científica obligue a ello) por el número, sino por la calidad de los trabajos, sacar resultados que de verdad supongan un avance en la búsqueda del conocimiento. El investigador ha de ser responsable en la utilización de sus recursos porque su financiación, a veces muy escasa, tiene que ser empleada adecuadamente para que se aproveche de la mejor manera posible. Además, ha de poner pasión en lo que hace porque es necesario mucho trabajo y perseverancia en una idea. En esta profesión no hay fórmulas mágicas, hay que trabajar duro y, aun así, las cosas no siempre salen bien, aunque soy de las que pienso que el tiempo pone a cada uno en su sitio. Por último, algo esencial y que adolece en muchos casos el patrón investigador actual en parte debido al alto grado de especialización que se requiere, poseer una amplitud de miras y una enorme cultura científica para poder tener criterio a la hora de plantear una investigación. En los tiempos que corren en los que la transversalidad investigadora es necesaria para que una investigación llegue lejos y para que la ciencia progrese, esto solo se puede conseguir con el trabajo colectivo de muchos. Hay que volver a la idea idílica de la ciencia de los siglos XVIII y XIX en los que se compartían los resultados entre los investigadores. La investigación científica se ha vuelto demasiado competitiva y cada vez nos vemos forzados a actuar de una manera en la que no creemos. Yo todavía creo en la motivación por descubrir y avanzar en colectividad en Ciencia.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica? 

R.- Una idea clara tiene que tener el estudiante que quiere ser científico: no se debe dedicar a la investigación si lo que quiere es un trabajo estable y fijo antes de los 30, tener una jornada laboral de 8 a 3 y poder disponer de un tiempo de vacaciones de forma plena sin tener que escribir la tesis, una publicación o hacer un experimento. Una vez que eso se ha descartado y que no te importa sacrificar esos aspectos de la vida personal, uno tiene que pasar al siguiente punto, decisivo por otra parte, que es elegir el grupo donde llevar a cabo el trabajo de investigación, y el tema de trabajo, siendo esto último menos importante porque hay muchos temas interesantes y productivos. En ese sentido es muy importante la formación investigadora en la Universidad porque en ella se va a adquirir una formación básica, aprender a realizar las técnicas de forma precisa, elaborar un cuaderno de laboratorio impecable y completo, aprender a trasmitir en una charla científica. Antes de elegir hay que estudiar y mucho durante la carrera para poder optar a una beca para hacer la investigación. Es importante elegir un tema de investigación interesante, con futuro, pero huyendo de modas y teniendo en cuenta que no es el cáncer lo único que se puede investigar. Durante la Tesis, es decir cuando uno se está formando científicamente, es cuando hay que leer, leer mucha ciencia, pero también oír ciencia y hablar de ciencia no solo en relación con el tema de trabajo sino de manera generalista e ir a muchas conferencias y charlas, aunque no estén relacionadas con el área de trabajo. Lo hace poca gente sobre todo en la etapa predoctoral pero es la única manera de convertirse en un científico solvente con capacidad para desarrollar una investigación. La lectura o los podcasts de revistas de tinte generalistas como Nature, Science, Cell, JBC o PNAS, o de programas de radio especializados, puede ayudar a ampliar su perspectiva y sobre todo ampliar su cultura científica. Una vez que uno está a punto de leer la tesis llega el eterno dilema, “me voy fuera o me quedo en mi grupo porque es muy bueno, me pueden pagar y no necesito irme”, creo que esta última es una idea equivocada, excelente para los que nos vamos haciendo mayores y necesitamos personas que dirijan el laboratorio, pero no del todo adecuada para el recién postdoctoral. Es muy importante conocer otra forma de hacer ciencia, de trabajar, de organizar un laboratorio, de diseñar experimentos. Ahora bien, es muy importante conocer el sitio al que se va, tener referencias de personas en las que se confíe, e incluso auto-invitarse a dar una charla y conocer de forma directa donde se va a pasar los próximos años. Y, un último consejo, dedicar una parte del tiempo a la divulgación: aclara las ideas, facilita el diseminar los resultados y visibilizar la investigación que uno hace.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?¿Cómo ve el futuro de esta área científica? 

R.- La investigación sobre la alergia ha sido siempre un campo de investigación poco explorado si se compara con el avance de la inmunología. Sin embargo, en las dos últimas décadas ha experimentado un enorme impulso desde el momento en el que grupos básicos y clínicos han llevado a cabo una investigación colaborativa y transversal en la que cada parte ha puesto su conocimiento a expensas del otro. No hay realmente una inversión tan fuerte en este tipo de enfermedades como ocurre con el cáncer o con las enfermedades cardiovasculares o degenerativas y sin embargo la alergia es una epidemia que afecta extraordinariamente a la población, altera el desarrollo nutricional y físico normal de los niños con alergia alimentaria y asma, y provoca un absentismo laboral muy elevado entre la población adulta. Además de las alergias a medicamentos y las ambientales, las alergias alimentarias se han triplicado en las dos últimas décadas en España y según la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica, alrededor de 17 millones de europeos sufren algún tipo de alergia relacionada con la comida, siendo 3,5 millones menores de 25 años. El desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico ha sido un cambio de paradigma en el avance de estas investigaciones, la sustitución de los extractos proteicos utilizados con un contenido muy heterogéneo y variable entre lotes por un amplio panel de alérgenos purificados en forma natural o recombinante y la puesta a punto de los sistemas de microarrays de proteínas o de cribado de alta resolución (high throughput screening) han sido decisivos para poder aplicar el correcto tratamiento de un paciente determinado y predecir futuras sensibilizaciones.
Hay muchas piezas en el puzle de alteraciones que conducen a una respuesta alérgica del sistema inmune que estamos explorando. Siempre se ha hablado de la influencia o predisposición genética del individuo alérgico que, sin embargo, no explica el problema en su totalidad, ya que los cambios entre la población alérgica se han producido en poco tiempo y los cambios genéticos no van tan rápido. Todo apunta a que la dieta y los factores ambientales desempeñan un papel importante: el consumo mayor de alimentos procesados y grasas saturadas de origen animal, y menos frutas y verduras y la presencia de contaminantes ambientales y el tabaco trastoca a los microorganismos que habitan en nuestros intestinos y pulmones, la microbiota. Pero sobre todo en nuestro grupo estamos seguros de que la integridad del epitelio que sirve de barrera en los pulmones y en el intestino frente a sustancias exógenas como lo alérgenos, patógenos y otras sustancias, es esencial para evitar una respuesta alérgica. Cuándo se produce el primer contacto con el alérgeno, si a través del líquido amniótico durante el embarazo o en la leche materna durante los primeros días de vida del bebé, o a través de la piel, es otra de nuestras incógnitas. Por último, cambios en los estilos de vida, menos esterilidad y menos abuso de antibióticos también ha ayudado al desarrollo del sistema inmune del paciente y a la mejora de sus síntomas alérgicos.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Una vez terminados mis estudios de Bioquímica en la Universidad Complutense de Madrid en 1981, inicié mi carrera investigadora en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid (El Piramidón) en el laboratorio del Dr. Manuel Serrano Ríos trabajando en patologías asociadas con resistencia a la insulina. Al terminar mi tesina de Licenciatura, me trasladé al laboratorio de Metabolismo, Nutrición y Hormonas de la Fundación Jiménez Díaz donde bajo la dirección del Dr. José María Mato realicé mi Tesis Doctoral. En 1987 me trasladé al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center al laboratorio dirigido por la Dra. Ora Rosen y permanecí allí hasta 1989. Durante mis periodos pre y postdoctoral trabajé en la regulación hormonal del metabolismo de fosfolípidos y los mecanismos de activación por fosforilación del receptor de insulina. En 1989 tuve la oportunidad de optar a un puesto en una compañía biotecnológica y a una plaza de profesor Ayudante en la Universidad Complutense en el departamento de Bioquímica y Biología Molecular y me decanté por esta última, siendo la investigación vinculada a la docencia mi principal prioridad. Tuve que cambiar radicalmente de tema y centrarme en la Química de Proteínas y más concretamente en la capacidad alergénica de proteínas de semillas. Durante mis primeros años en la Universidad entendí lo difícil que es ser un buen docente, preparando clases, conectando con los alumnos y sobre todo compaginando la docencia con la investigación a un alto nivel. Para poder mejorar la capacidad investigadora del grupo me trasladé en el año 1991 a la universidad Rockefeller de Nueva York, al laboratorio del Dr. Te Piao King, un experto en la Biología Molecular de Alérgenos para familiarizarme con técnicas de Ingeniería genética que me permitiera diversificar nuestras líneas de investigación. Allí realicé las primeras secuencias de alérgenos de venenos obtenidas por Ingeniería Genética en el campo de la alergia. Ese tipo de estancias han mejorado mucho nuestra capacidad investigadora y en 2005 me trasladé a la Universidad de Brandeis en Waltham, Massachusetts para iniciarme en las técnicas cristalografía y difracción de Rayos X en el laboratorio del Dr. Gregory Petsko y la Dra Dagmar Ringe. He impartido más de 5000 horas de clase y he podido contribuir a formar científicamente a jóvenes estudiantes entusiasmados con la investigación. En 2011 para completar mi formación con labores de gestión, no solo de mis proyectos, sino académica, fui Secretaria Académica del Departamento y en 2014 Vicedecana de Investigación y Relaciones Internacionales de la Facultad de Ciencias Químicas, cargo que ocupo en la actualidad. Durante todos estos años he disfrutado muchísimo con mi trabajo y volvería a repetir cada uno de los pasos que he dado para llegar hasta aquí. El valor añadido de nuestro trabajo de investigación sobre Alergia ha sido siempre su aplicabilidad y nos ha permitido establecer un gran número de colaboraciones con la Empresa Privada y con Hospitales Públicos, potenciándose en los últimos diez años con nuestra inclusión en dos RETICs (Red Temática de investigación Cooperativa en Salud) del Instituto de Salud Carlos III.

Biography

María Teresa Villalba

Catedrática y vicedecana de investigación y Relaciones Internacionales en la Facultad de Químicas de la Universidad Complutense de Madrid

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Catedrática y vicedecana de Investigación y Relaciones Internacionales en la Facultad de Químicas de la UCM. Research Associate en el Memorial Sloan-Kettering y en Rockefeller y Brandeis Universities. Ha liderado proyectos de investigación nacionales y europeos y del ámbito público y privado. Ha dirigido 20 tesis doctorales e impartido más de 5000 horas de clase. Ha publicado más de 180 artículos, siendo su Factor H de 46. Ha participado en proyectos de Innovación docente y de divulgación de la Ciencia y en actividades de Divulgación de la SEBBM (Galería Retratos de Mujeres en Bioquímica, Ciencia al alcance de la mano, Semana de la Ciencia y Noche de los Investigadores). Ha impartido conferencias y participado en programas de radio, acerca de la calidad de vida, salud y alimentación, la comida y los sentidos, e intolerancias alimentarias y alergias. Ha recibido premios de Divulgación Científica de la UCM. Pertenece a la RSEQ, SEBBM, EAACI.

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