Cytostasis and cancer metastasis

Article published in April 2015

Special article on the National Research prize in Biology 2014

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2015.04.1

Francesc Ventura 

Departament de Ciències Fisiològiques II. Universidad de Barcelona
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The National Research Award in the area of Biology 2014 to Joan Massagué is the recognition of his contributions to key concepts in oncology. Particularly relevant, the elucidation of how external signals, such as TGF-β, are integrated at the cellular level to master cell proliferation and differentiation. Later, his work defined that the expression of specific genes in tumor cells allows their dissemination and colonization of specific organs.

 

La evasión de mecanismos citoestáticos es uno de los eventos clave en la progresión tumoral. En la década de los 80s del siglo pasado se identificó al factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-β) como un miembro de una familia de citoquinas con una potente capacidad de inhibición de la proliferación e indución de apoptosis, especialmente en células epiteliales. Sus funciones pleiotrópicas incluyen aspectos esenciales del desarrollo embrionario, la especificación celular, inmunidad y el mantenimiento de la homeostasis tisular. A principios de los 90s, el grupo de Joan Massagué lideró la identificación de sus receptores de membrana, su mecanismo de activación y el establecimiento de los principios básicos de su transducción intracelular. Las formas diméricas latentes de TGF-β son secretadas al medio extracelular donde son activadas por furinas y otras proteasas. Estas formas activas ya son reconocidas por sus receptores de membrana produciendo el acercamiento espacial de al menos dos, el TβRI y el TβRII (Figura). Ambos receptores presentan actividad serina/treonina quinasa. El acercamiento espacial inducido por el ligando permite que TβRII fosforile una secuencia de TβRI denominada región GS liberando su centro activo de la acción inhibidora de la proteína FKBP12. TβRI activo fosforila a los factores de transcripción Smad 2 y 3 que, a su vez, forman un complejo con otro miembro de la familia, Smad4, y translocan al núcleo celular (1). Dado que los dominios de unión al DNA de las Smads interaccionan débilmente con éste, los complejos de Smads deben colaborar con otras proteínas con capacidad de unión al DNA para adquirir alta afinidad y selectividad en promotores específicos (2). La resultante de este proceso permite la integración de la señal de TGF- β con otras muchas informaciones tanto a nivel de transducción como transcripcional.

 

Una de las funciones primarias del TGF-β es limitar la proliferación celular activando un programa citostático. Molecularmente, este programa incluye la inducción transcripcional de los inhibidores de la actividad CDK, p15Ink1b y p21Cip1, junto a la represión de la expresión del proto-oncogen c-myc y los factores de la familia Id . Esta acción dual permite interrumpir la progresión del ciclo celular y eliminar inductores proliferativos (3). Además de bloquear el ciclo celular, el TGF-β es capaz de inducir muerte celular mediante el bloqueo de señales de supervivencia o la activación de rutas que conducen a la activación de caspasas como la DAP quinasa.

 

Todas estas evidencias conducían a atribuir al TGF-β un papel de gen supresor tumoral. De hecho, el análisis de biopsias muestra una alta frecuencia de mutaciones inactivantes en receptores y/o Smads en numerosos tumores, especialmente gástricos, pancreáticos y de colon. No obstante, otros muchos tumores presentan altos niveles de expresión de TGF-β y una muy baja frecuencia de mutaciones inactivantes de su ruta de señalización indicando la existencia de una importante función promotora de la progresión tumoral (4). En estos casos se han descrito alteraciones que bloquean exclusivamente el programa citostático del TGF-β sin alterar otros aspectos de su función como la supresión de la inmunidad tumoral, la angiogénesis o la transición epitelio-mesenquima. Entre estas funciones de promoción tumoral destaca la capacidad del TGF-β de activar la metástasis a través de sus efectos inhibidores de la función inmune, potenciador de las propiedades invasivas y de alteración del microambiente tumoral. En algunos casos la acción del TGF-β utiliza un mecanismo autocrino que promueve la expresión de un conjunto de genes que favorecen la invasión y extravasación de las células tumorales. En otros casos la acción pro-metastásica del TGF-β se asocia con la propensión de ciertos tumores primarios de colonizar órganos concretos (teoría de "seed and soil"). Generalmente esta acción involucra a las células del tejido colonizado mediante una acción paracrina. La célula tumoral activa el estroma del órgano diana de forma que éste a su vez secreta factores tróficos y facilita la formación de un nicho adecuado para la colonización y crecimiento de la metástasis. Ejemplos bien caracterizados de estos mecanismos incluyen las metástasis preferenciales de células de cáncer de mama en hueso y pulmón, o las de carcinoma de colon en hígado (5).

 

Estas evidencias, junto con la incapacidad de aislar mutaciones específicas del fenotipo metastásico, sugieren que todas las etapas de la formación de una metástasis utilizan un mecanismo estocástico bajo una presión selectiva. Aquellas células, con una carga mutacional definida por el tumor primario, adquieren nuevas modificaciones, ya sean nuevas alteraciones genéticas o alteraciones en el programa de expresión génica por cambios epigenéticos (6). Estos nuevos cambios permitirán a las células adquirir una ventaja selectiva para invadir y colonizar órganos distantes específicos.

 

 

 

 

Figura. Mecanismo de transducción del TGF-β. La disponibilidad de ligando se encuentra regulada a nivel extracelular por proteínas secuestradoras como LTBP1. La unión del ligando a su receptor heteromérico induce la activación de la quinasa de TβRI que fosforila a R-Smad (Smad2, 3). Esta fosforilación está regulada por proteínas como SARA e induce la unión de R-Smads con el Co-Smad (Smad4). Posteriormente, el complejo de Smads trasloca al núcleo celular donde regula la transcripción mediante su unión a distintos factores de regulación transcripcional.

 

REFERENCES

 

1.\tWrana, J. L., Attisano, L., Wieser, R., Ventura, F., and Massague, J. (1994) Mechanism of activation of the TGF-beta receptor. Nature 370, 341-347
2.\tMassague, J. (2012) TGFbeta signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol 13, 616-630
3.\tMassague, J., and Gomis, R. R. (2006) The logic of TGFbeta signaling. FEBS Lett 580, 2811-2820
4.\tPickup, M., Novitskiy, S., and Moses, H. L. (2013) The roles of TGFbeta in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer 13, 788-799
5.\tPadua, D., and Massague, J. (2009) Roles of TGFbeta in metastasis. Cell Res 19, 89-102
6.\tVanharanta, S., and Massague, J. (2013) Origins of metastatic traits. Cancer Cell 24, 410-421

 

 

 

 

 

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Entrevista

Francesc Ventura 
Departament de Ciències Fisiològiques II. Universidad de Barcelona

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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- No tengo antecedentes familiares concretos, de hecho, mi generación fue la primera que pudo acceder a estudios superiores. Sin embargo, siempre me inculcaron el esfuerzo y el estudio como motores de progreso personal. Ya desde pequeño me fascinaba la naturaleza y comprender los mecanismos que la gobernaban, especialmente la biología. Por ello, desde que recuerdo, siempre me planteé mi deseo de ser científico. En el instituto un profesor, Adolfo Ortiz, que en ese momento realizaba su tesis doctoral, me introdujo en la investigación y la lógica de la Química. Aunque parezca naïve, de esos dos vectores surgió mi vocación hacia la Bioquímica.

 

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Estudié Química en la Universidad de Barcelona y realicé mi tesis doctoral en el laboratorio de Ramón Bartrons en la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona. Allí adquirí mi formación bioquímica estudiando la regulación del metabolismo glucídico por fructosa 2,6-bisfosfato en cerebro. A finales de 1992 me trasladé al laboratorio de Joan Massagué en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Institute en Nueva York. Allí adquirí formación en biología molecular y celular estudiando los mecanismos moleculares que promueven la citostasis mediada por TGF-β. En esa época, en el laboratorio identificamos receptores para la superfamilia del TGF-β y su mecanismo de activación. Allí comprendí la relevancia de las BMPs en el control de la especificación y diferenciación celular y en concreto, su capacidad de inducir osteogénesis. Desde entonces en mi grupo nos hemos centrado en comprender los mecanismos de control de la osteogénesis por proteínas morfogenéticas óseas (BMPs) y otras citoquinas. En la actualidad estudiamos el desarrollo y la homeostasis ósea desde una visión más general y cómo la manipulación de estas señales permite la ingeniería tisular ósea y la implementación de terapias para patologías óseas.

 

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Curiosidad, para sentirse motivado por el proyecto; tenacidad para continuar cuando las cosas "no salen", e imaginación para dirigir la investigación hacia caminos novedosos que a priori no son tan lógicos.

 

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual?

R.- Ya en los años 70 y 80 del siglo pasado se identificaron citoquinas con capacidad de dirigir a las células madre mesenquimales hacia linajes óseos. De entre estas familias de citoquinas destacan las BMPs. Nuestro grupo está centrado en el estudio de la importancia de la señalización no canónica de BMPs en la osteogénesis. Hemos identificado las rutas de p38, PI3-quinasa y Wnt como relevantes para la diferenciación osteoblástica por su acción reguladora sobre los factores de transcripción Runx2 y Osx. Ahora sabemos que estas rutas están alteradas en patologías óseas como la Fibrodisplasia ossificans progressiva (FOP) e hipotetizamos que la manipulación de estas rutas puede tener capacidad terapéutica. Del mismo modo, nos planteamos la optimización de combinaciones de citoquinas para ingeniería tisular ósea.  

 

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Son muchísimas las contribuciones que han cambiado nuestra sociedad. Dentro de la Biomedicina, destacaría el descubrimiento de la doble hélice del ADN y el mecanismo de transmisión de la información genética. Sin embargo, la ciencia avanza como un todo ya que, en buena parte, es la generación de nueva tecnología más resolutiva la que permite generar nuevo conocimiento con mayor rapidez y detalle.  

 

P.- ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en la que trabaja?

R.- La ciencia, supongo que por su retorno a más largo plazo, ha sido uno de los sectores más damnificados por el desastre socioeconómico de los últimos años. Toda una generación de jóvenes excelentemente formados en la última década disponen de mínimas oportunidades de reintegrarse y aportar recambio generacional al sistema científico del país. En la actualidad observamos como masivamente nuestros mejores estudiantes ya emigran para realizar estudios predoctorales en el extranjero. La caída del número de proyectos del Plan Nacional ha sido dramática y nuestros investigadores, salvo meritorias excepciones, casi no tienen acceso a grandes proyectos europeos. Me preocupa que, ante esta situación, se opte por la solución fácil de crear pequeñas burbujas de excelencia. Al contrario, creo que los modelos de ciencia han de tener una base amplia y sólida que impliquen un apoyo decidido a la investigación de calidad en las Universidades. Ahora que se discute tanto de educación, ¿cómo conseguir una educación superior de calidad sin grupos e investigadores competitivos en ella? Mantener y aumentar la calidad de la ciencia requiere potenciar la incorporación de jóvenes y mantener grupos competitivos en todas las instituciones de ciencia del país.  

 

Perfil biográfico

Francesc Ventura
Departament de Ciències Fisiològiques II. Universidad de Barcelona
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Francesc Ventura (Hospitalet de Llobregat, 1964) se graduó en Ciencias Químicas por la Universidad de Barcelona en 1987, donde obtuvo también su Doctorado en 1992. Realizó su formación postdoctoral en Estados Unidos, en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Institute de Nueva York, entre 1992 y 1995. Actualmente es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Barcelona, donde compagina su actividad docente con la actividad investigadora. Durante este período se ha dedicado al estudio de mecanismos moleculares de control de la diferenciación celular y su implicación en el desarrollo y la homeostasis ósea.

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