Leptin, a multifunctional hormone that regulates energy balance

Article published in January 2014.

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2014.01.2

Vicente Barrios 
Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología, Obesidad y Nutrición.
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Leptin is a hormone synthesized mainly in the adipose tissue, which informs to the hypothalamus about fat depots, thus regulating energy balance. Its versatile nature is demonstrated by the modulation of several functions in various organs, being their actions closely related to its regulatory role of energy homeostasis.

 

La concesión del Premio Fronteras del Conocimiento 2012 de la Fundación BBVA a Douglas Coleman y Jeffrey Friedman por el descubrimiento del gen de la leptina, hormona involucrada en la regulación central de la ingesta, supone un reconocimiento a ambos investigadores por este hallazgo crucial para la comprensión de los mecanismos reguladores del balance energético en el organismo, así como de la fisiopatología de la obesidad.
El incremento de la prevalencia de la obesidad en los países desarrollados ha incentivado la investigación sobre el papel del tejido adiposo en el desarrollo de trastornos adicionales inducidos por el aumento de peso. El tejido adiposo es un órgano endocrino que produce numerosas hormonas, llamadas adipoquinas, entre las que destaca la leptina. El descubrimiento en 1994 del gen que codifica esta hormona (1) abrió una nueva línea de conocimiento sobre el papel de los factores sintetizados por el adipocito en la regulación de la homeostasis energética y el metabolismo.
La ingesta y el control del peso corporal dependen de la interacción entre el sistema nervioso central y las señales procedentes de la periferia. La leptina, sintetizada preferentemente por el tejido adiposo, proporciona información sobre la cantidad de este tejido al hipotálamo, centro modulador de la ingesta y del balance energético (2), donde se une a sus receptores principalmente en el núcleo arcuato, una de las áreas hipotalámicas más importantes que regula esta función integradora, para inhibir la síntesis de los péptidos estimuladores del apetito denominados proteína relacionada con Agouti (AGRP) y el neuropéptido Y (NPY) y estimular la de propiomelanocortina (POMC) y el tránscrito relacionado con anfetaminas y cocaína (CART), que inhiben la ingesta (Figura, panel A). Por lo tanto, esta hormona tiene un efecto inhibidor sobre la ingesta.
La activación del receptor de leptina (R-LEP) estimula las vías de señalización intracelulares que median sus acciones, siendo muchas de las dianas intracelulares compartidas con otras hormonas, como la insulina (3). Esta hormona tiene un efecto anorexigénico similar al de la leptina, inhibiendo la síntesis de péptidos orexigénicos y
estimulando la de los inhibidores del apetito. Asimismo, la leptina mejora la homeostasis de la glucosa incrementando la sensibilidad insulínica en el hipotálamo. Por lo tanto, el cruzamiento de la señalización desempeña una función relevante en la fisiología y además, los cambios en la activación de ambas vías, no solamente en el sistema nervioso, sino en la periferia, están involucrados en el desarrollo de un perfil inflamatorio desfavorable presente en diferentes enfermedades (4). Uno de los casos más frecuente de alteraciones en la señalización es la resistencia a la acción de ambas hormonas, frecuentemente por un mecanismo de inhibición por el producto final, el supresor de señalización de citoquinas 3 (SOCS3) en el caso de la leptina y la fosfotirosina fosfatasa 1B (PTP1B) en la insulina, presentando un mecanismo de inhibición cruzada. La resistencia central provoca un aumento de la síntesis de péptidos estimuladores del apetito y la inhibición de los anorexigénicos, con un balance energético positivo que se traduce en una mayor ingesta y el aumento del peso corporal (Figura, panel B).
Aunque la leptina circulante procede principalmente del adipocito, numerosos órganos periféricos y el sistema nervioso central pueden producir pequeñas cantidades, teniendo además receptores para esta adipoquina. Así, desde su descubrimiento, se ha descrito su implicación en diferentes procesos y órganos, en muchos casos relacionados con su carácter de adipoquina y sus efectos sobre la homeostasis energética. En el sistema nervioso central, no solamente el hipotálamo regula la homeostasis energética, sino que otras áreas cerebrales están involucradas en esta función reguladora. Así, la corteza cerebral y el hipocampo presentan receptores para esta hormona, que interacciona con diferentes neurotransmisores para modular funciones estrechamente conectadas con la regulación de la ingesta (5). También se han descrito acciones neuroprotectoras de la leptina en diferentes áreas cerebrales mediadas no solamente por la activación de JAK2 y STAT3, sino por dianas de la vía clásica de la insulina, como Akt, lo que viene a confirmar nuevamente la estrecha relación entre ambas hormonas.
El carácter versátil de la leptina se manifiesta por la multiplicidad de sus acciones en tejidos periféricos (6). En el sistema circulatorio, la leptina aumenta la actividad del sistema nervioso simpático, con implicaciones en la función endotelial y en la homeostasis de la presión sanguínea. Con respecto a la función respiratoria se han referido sus efectos sobre el desarrollo pulmonar, sugiriéndose un papel en el control respiratorio, Así, en obesos hay resistencia a la leptina relacionada con la apnea obstructiva. También está involucrada en la regulación del crecimiento lineal, función ligada con la homeostasis energética. De hecho, la leptina incrementa el contenido mineral óseo y tiene efectos mitogénicos sobre los condrocitos de la placa de crecimiento epifisaria, estimulando al mismo tiempo la síntesis y secreción de la hormona de crecimiento en el hipotálamo. Entre otras de sus múltiples acciones, podemos enumerar sus efectos sobre el tejido adiposo (7), aparato reproductor, riñón y su papel en la regulación de la respuesta inmune.
En resumen, la investigación sobre las vías de señalización activadas por la leptina y su interacción con otras hormonas reguladoras del metabolismo y la homeostasis energética representa un reto fascinante que ayudará a desvelar nuevos conocimientos sobre la fisiología de esta hormona y a entender los mecanismos fisiopatológicos involucrados.

 

 Figura. Regulación de la producción de los péptidos hipotalámicos moduladores del apetito por la leptina.

 

 

 

 

 

 

REFERENCES

 

1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994, 372:425-432.
2. Morton GJ. Hypothalamic leptin regulation of energy homeostasis and glucose metabolism. J Physiol 2007, 583:437-443.
3. Burgos-Ramos E, Chowen JA, Arilla-Ferreiro E, Canelles S, Argente J, Barrios V. Chronic central leptin infusion modifies the response to acute central insulin injection by reducing the interaction of the insulin receptor with IRS2 and increasing its association with SOCS3. J Neurochem 2011, 117:175-185.
4. Martos-Moreno GÁ, Kratzsch J, Körner A, Barrios V, Hawkins F, Kiess W, Argente J. Serum visfatin and vaspin levels in prepubertal children: effect of obesity and weight loss after behavior modifications on their secretion and relationship with glucose metabolism. Int J Obes (Lond) 2011, 35:1355-1362.
5. Perianes-Cachero A, Burgos-Ramos E, Puebla-Jiménez L, Canelles S, Frago LM, Hervás-Aguilar A, de Frutos S, Toledo-Lobo MV, Mela V, Viveros MP, Argente J, Chowen JA, Arilla-Ferreiro E, Barrios V. Acute up-regulation of the rat brain somatostatin receptor-effector system by leptin is related to activation of insulin signaling and may counteract central leptin actions. Neuroscience 2013, 252:289-301.
6. Mantzoros CS, Magkos F, Brinkoetter M, Sienkiewicz E, Dardeno TA, Kim SY, Hamnvik OP, Koniaris A. Leptin in human physiology and pathophysiology. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011, 301:E567-E584.
7. Burgos-Ramos E, Canelles S, Perianes-Cachero A, Arilla-Ferreiro E, Argente J, Barrios V. Adipose tissue promotes a serum cytokine profile related to lower insulin sensitivity after chronic central leptin infusion. PLoS One 2012, 7:e46893.

 

 

 

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Entrevista

Vicente Barrios
Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología, Obesidad y Nutrición. 
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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Surgió leyendo cuadernillos de animales que me compraban mis padres y viendo los documentales de la cadena UHF (ahora La 2). Después, se consolidó con Carmen, mi profesora de Ciencias Naturales y Biología en el colegio durante el antiguo BUP y COU, que me transmitió su pasión por esta área de conocimiento. Así, decidí estudiar Biología y al terminar tuvo un papel decisivo mi director de tesis, el Profesor Eduardo Arilla.

 

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Estudié Ciencias Biológicas en la Universidad Autónoma de Madrid y realicé mi Tesis Doctoral en la Universidad de Alcalá de Henares. Realizando mi Tesis fui becario del Fondo de Investigación Sanitaria adscrito a un proyecto para el estudio del efecto de alteraciones hormonales en el crecimiento humano. Posteriormente obtuve una plaza de Titulado Superior de la Comunidad de Madrid en el Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid donde conjuntamente con mi labor asistencial y docente, continué investigando en patologías pediátricas relacionadas con el crecimiento, obesidad y diabetes. Con la financiación de proyectos del Fondo de Investigación Sanitaria y de la Comunidad de Madrid, apliqué mis conocimientos sobre factores de crecimiento para analizar sus efectos neuroprotectores en el sistema nervioso central en diferentes patologías. Finalmente, a partir de 2006, con la incorporación de nuestro grupo al CIBER, mi labor investigadora se ha centrado en la regulación hormonal del balance energético y la fisiopatología de la resistencia insulínica y la obesidad. 

 

P.- ¿La repetiría en su totalidad?

R.- En mi trayectoria ha habido muchos vaivenes y no repetiría muchas cosas, pero no merece la pena mirar atrás y sí seguir adelante. Por motivos circunstanciales, no he tenido la oportunidad de seguir una línea constante de investigación, lo que no me ha permitido llevar un camino secuencial y profundizar en una de ellas. No obstante, esa formación en varias áreas me ha permitido tener una visión más amplia de la biomedicina.

 

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Mi consejo es dejar a un lado las dificultades y centrarnos en las motivaciones que nos llevan a seguir el camino de la ciencia. Lo principal es tener vocación y tesón y levantarnos si caemos. También es fundamental la dedicación de tiempo y paciencia para la obtención de resultados. Por último aconsejo tener modestia, ya que solamente somos pequeñas piezas dentro de una verdad incierta y cuestionable.

 

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Dentro del área de la biología el descubrimiento de la estructura del ADN y el mecanismo por el que codifica la información genética y su transmisión. También destacaría fuera de mi campo el desarrollo de las redes de comunicación e Internet, que nos ha permitido a todos la adquisición de nuevos conocimientos con una facilidad insospechada hasta hace poco.

 

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Hemos recorrido un gran camino en los últimos años y es preciso no desandar lo andado. No pasamos por una buena situación para la ciencia y desgraciadamente sabemos adónde vamos, pero la terquedad y/o el desconocimiento impiden cambiar la dirección y llegar a un buen puerto. Ya se ha comentado por personas autorizadas que si persiste esta política de financiación de la ciencia y la visión economicista del beneficio a corto plazo, el daño que se ocasionará será duradero y extraordinariamente difícil la recuperación. La pérdida de jóvenes investigadores es desoladora para ellos, para la ciencia en particular y para la población en general. Esta realidad nos perjudica ahora y dañará notablemente el desarrollo de nuestro país. No obstante, tenemos un gran potencial en nuestros nuevos investigadores y en la ilusión que albergan todavía.

 

Biografía

Vicente Barrios
Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología, Obesidad y Nutrición.  
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Vicente Barrios es licenciado en Biología por la Universidad Autónoma de Madrid. Realizó su tesis doctoral en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Alcalá, estudiando el efecto de diferentes adicciones sobre sistemas de neurotransmisores. Como becario del Fondo de Investigación Sanitaria, analizó la implicación de los factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs) en la fisiología y fisiopatología del crecimiento. En 1995, pasó a ser Titulado Superior Adjunto en el Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (HIUNJ) donde estableció el mecanismo de algunos efectos neuroprotectores de los IGFs en enfermedades degenerativas. En la actualidad, y desde su incorporación al CIBER como investigador en 2006, investiga sobre la regulación hormonal central de la homeostasis energética y la fisiopatología de la resistencia insulínica y la obesidad. Compagina su trabajo con los cargos de patrono en dos fundaciones de docencia e investigación, así como con la presidencia de la Comisión de Investigación Clínica del HIUNJ.

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