Inflamación y macrófagos: amigos o enemigos

Artículo publicado en enero de 2014.

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2014.01.1

Sonsoles Hortelano 
Grupo de Terapias Farmacológicas. Instituto de Investigaciones de Enfermedades Raras (IIER), ISCIII
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La inflamación es una respuesta fisiológica del organismo frente a un daño. Sin embargo, si la inflamación persiste, puede dar lugar al desarrollo de numerosas patologías. Los macrófagos juegan un papel esencial en la inflamación, respondiendo al entorno con la adquisición de diferentes fenotipos, denominados M1 y M2. El desequilibrio entre estos macrófagos M1 y M2 se ha descrito en varias patologías, constituyendo una diana clave para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

 

Ya desde la antigüedad, las primeras referencias bibliográficas aparecieron hace aproximadamente unos 3000 años a. de C. en papiros egipcios, el término inflamación se ha asociado habitualmente a enfermedad. Nada más lejos de la realidad. La inflamación, del latín inflammatio (encender, hacer fuego), es una respuesta protectora del organismo frente a una agresión, cuyo objetivo final es eliminar la causa de la lesión celular y reparar el daño causado (1). Así pues, la inflamación es inicialmente un proceso beneficioso con sistemas de control muy estrictos que permiten su resolución una vez cumplida su función. De ahí que se haya conservado a lo largo de la evolución como un sistema de alarma y defensa. Sin embargo, en ocasiones estos mecanismos de control fallan, perpetuando la respuesta inflamatoria a lo largo del tiempo o provocando una reacción exagerada, lo que la convierte en un proceso dañino presente en muchas de las enfermedades humanas. De hecho, casi dos tercios de las patologías humanas presentan alteraciones en la respuesta inflamatoria, incluyendo enfermedades como el Alzheimer, que tradicionalmente se consideraba una enfermedad degenerativa, o el cáncer, en la que el componente inflamatorio está adquiriendo cada vez mayor relevancia. Calor, rubor, tumor y dolor han sido tradicionalmente considerados los cuatro signos cardinales de la inflamación, desde que el médico romano Celsus los describiera por primera vez en el s. I después de Cristo (1). Estos puntos cardinales de la inflamación reflejan los principales eventos que tienen lugar durante la respuesta inflamatoria: el calor y rubor se deben a la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos que facilita el flujo de células y plasma desde los capilares al tejido. El tumor se produce por el edema e infiltración de células fagocíticas en el tejido, fundamentalmente neutrófilos y macrófagos, que constituyen la primera línea de defensa del sistema inmune. Finalmente, el dolor es producido por la actuación de determinados mediadores sobre las terminaciones nerviosas del dolor.

Uno de los principales sistemas de defensa del organismo son los macrófagos, que desempeñan un papel clave no solo en el reconocimiento y eliminación de patógenos sino también en el mantenimiento de la homeostasis tisular. Los macrófagos proceden de monocitos circulantes que una vez que llegan a los tejidos, maduran y completan su diferenciación a macrófagos. Estos macrófagos presentan una alta heterogeneidad y dependiendo del microambiente que les rodee, pueden adoptar distintos estados de activación, que difieren en la expresión de receptores, funciones y producción de citoquinas y quimioquinas, lo que les permite adaptarse al medio adecuadamente. Simplificando la gran heterogeneidad de estas células, podemos distinguir dos tipos de macrófagos, identificados como M1 o macrófagos clásicos y M2 o macrófagos alternativos (2,3). Los macrófagos M1 se originan durante la respuesta inflamatoria tras la estimulación con IFN-γ, TNF-α o componentes microbianos como el lipopolisacárido (LPS) y están caracterizados por la producción de citoquinas y mediadores pro-inflamatorios. Este fenotipo se caracteriza por una alta actividad antiviral, antibacteriana y supresora de tumores (2,3). Por el contrario, los macrófagos M2 se activan en ambientes ricos en mediadores anti-inflamatorios (por ejemplo IL-10, IL-4, IL-13), promoviendo la remodelación de la matriz y la reparación del daño, y suprimiendo la respuesta inmune (4,5). Si bien ambos fenotipos son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis del organismo, ¿Cuáles son las consecuencias de un inadecuado balance entre macrófagos M1/M2? La respuesta la encontramos en patologías como el cáncer, la obesidad, o en diversas enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple (6,7). Así, se ha descrito un cambio de polarización M2 a M1 durante el progreso de la obesidad, asociándose también una mayor presencia de macrófagos M1 con la producción de citoquinas pro-inflamatorias durante la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, o la pérdida axonal en la esclerosis múltiple (6,7). Por el contrario, se ha establecido una relación directa entre el peor pronóstico de los tumores y su grado de infiltración con los denominados macrófagos asociados a tumores, células con un fenotipo similar a los macrófagos M2.
A la vista de estos datos, cabe preguntarse si la reprogramación de los macrófagos podría constituir una estrategia terapéutica eficaz para el tratamiento de numerosas enfermedades. Si bien es cierto que en los últimos años se están llevando a cabo numerosas aproximaciones experimentales con el objetivo de reprogramar estas células, sobre todo en el contexto de los tumores; no podemos olvidar que en el organismo no todo es blanco o negro y a menudo, ambos fenotipos coexisten. Por ello, resulta imprescindible ahondar en el conocimiento de las señales que controlan la plasticidad y heterogeneidad de estos macrófagos, lo que nos permitirá modular su función de acuerdo a las patologías a tratar.

 

 

 Figura. Diferentes estados de activación de los macrófagos.

 

 

 

 

 

 

REFERENCIAS

 

1.\tMedzhitov R. Inflammation 2010: new adventures of an old flame. Cell. (2010) 140:771-776.
2.\tSica A, Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest. (2012) 122:787-795.
3.\tGordon, S. and Taylor, P. R. Monocyte and macrophage heterogeneity. Nature Rev. Immunol. (2005) 5:953-964.
4.\tMantovani, A., Sozzani, S., Locati, M., Allavena, P., and Sica, A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. (2002) 23:549-555.
5.\tMantovani A, Locati M. Tumor-associated macrophages as a paradigm of macrophage plasticity, diversity, and polarization: lessons and open questions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2013) 33:1478-1483.
6.\tMurray P.J. and Wynn T.A. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nature Rev. Immunol. (2011) 11:723-737
7.\tLumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest (2007) 117: 175-184.

 

 

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Entrevista

Sonsoles Hortelano
Grupo de Terapias Farmacológicas. Instituto de Investigaciones de Enfermedades Raras (IIER), ISCIII 
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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Mi vocación científica se inició desde muy joven, aunque en ese momento no fuese consciente de lo que significaba ser investigador. Ya desde pequeña sentía una gran inquietud por conocer el funcionamiento de todas las cosas y tuve la suerte de contar con muy buenos profesores que me ayudaron a formar mi espíritu científico. En el colegio, la profesora de ciencias naturales nos incitaba a preguntar por todo, transmitiéndonos su entusiasmo por la ciencia. Así cuando terminé COU, decidí estudiar Farmacia, porque me atraía la idea de trabajar en un laboratorio farmacéutico y poder participar en el diseño de nuevos fármacos. Sin embargo, todo cambió cuando en cuarto de carrera, opté por la especialidad de Bioquímica, y coincidí con el profesor Ángel Giménez Solves. Siempre nos decía que había que pensar, y vaya si lo hicimos durante los dos años que nos dio clases. Gracias a él tuve la oportunidad de conocer al Dr. Lisardo Boscá, e incorporarme a su grupo para realizar la tesis doctoral. Bajo su dirección descubrí definitivamente mi vocación, ya que supo transmitirme su pasión por el saber.

 

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Creo que son varias: curiosidad, tenacidad y perseverancia, capacidad de autocrítica y colaboración. Curiosidad porque es importante plantearse preguntas, y sobre todo buenas preguntas que nos ayuden a obtener respuestas relevantes e interesantes. Tenacidad y perseverancia porque es necesario ser constante. A esta carrera hay que dedicarle muchas horas, y exige muchos sacrificios por lo que es imprescindible no desanimarse nunca. No debemos olvidar que la carrera científica es una carrera de fondo en la que muchos de los buenos resultados se obtienen después de muchos años de trabajo. Capacidad de autocrítica para reconocer los errores y nuestras limitaciones y ponerles remedio. Y finalmente colaboración. Hay que ser generosos con nuestro trabajo sobre todo en estos tiempos en los que se tiende cada vez más a una ciencia multidisciplinar en la que la colaboración es fundamental. 

 

P.- ¿Qué consejos daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Yo les diría que elijan bien el laboratorio donde van a realizar su tesis doctoral. Creo que es muy importante que el campo en el que vayan a trabajar les entusiasme, y que el grupo sea dinámico, transmita esa pasión por la ciencia y se involucre en la formación. Y por supuesto que sean perseverantes, entusiastas y no teman correr riesgos.

 

P.- ¿Podría describirnos cuál es su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Nuestro grupo de investigación se encuentra interesado desde hace varios años en el estudio de los mecanismos que regulan la respuesta inmunitaria innata. Así buscamos un mejor entendimiento de las señales implicadas en la puesta en marcha de este proceso y en la resolución del mismo, como una de las primeras líneas de intervención frente a numerosas patologías. Desde el año 2005, el grupo se ha interesado en el estudio de las funciones del gen supresor de tumores ARF en el contexto de la inflamación y la inmunidad innata, habiendo puesto de manifiesto que ARF desempeña un papel crítico en los mecanismos moleculares que regulan la respuesta inmunitaria innata, así como en la activación de los macrófagos. Por otro lado, también trabajamos en el diseño y la identificación de nuevos agentes terapéuticos, a partir de productos naturales.
Nuestro objetivo se centra en conocer en profundidad qué alteraciones del sistema inmune o del proceso inflamatorio son responsables de algunas de las patologías inflamatorias más importantes, identificándolas como posibles dianas de intervención terapéutica, lo que nos permitiría diseñar fármacos más eficaces.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Quizás uno de los déficits más importantes de la carrera científica en España es la falta de un programa de estabilización, realmente eficaz, para los jóvenes investigadores. Aunque durante algunos años parecía que se iba a dotar a la carrera investigadora en España de cierta estabilidad con la implantación de programas de consolidación como el Ramón y Cajal o el Miguel Servet, la situación actual nos demuestra que no existe en España una política científica a largo plazo. Muchos de los investigadores contratados en las primeras convocatorias, aún habiéndoseles reconocido la excelencia, no han consolidado su posición por falta de previsión presupuestaria, viéndose en el mejor de los casos avocados a regresar de nuevo al extranjero. Sin esta necesaria renovación generacional, las plantillas de los organismos de investigación se nutren de "jóvenes investigadores", algunos con más de cuatro décadas ya a sus espaldas, que han accedido al sistema mediante procesos de funcionarización y a los que se les exige el liderazgo de líneas independientes. Esto conduce a la atomización de los grupos, dificultando la obtención de suficiente masa crítica para ser altamente competitivos. Es por ello que resulta imprescindible ampliar las formas de acceso a la carrera científica, flexibilizando las formas de contratación y contemplando posiciones de colaboradores senior en grupos ya establecidos, para lo cual será necesario incrementar y mantener el esfuerzo presupuestario dedicado a la ciencia.
Por otra parte, un aspecto realmente preocupante es la falta de valoración de la ciencia por parte de la sociedad. En este sentido nos queda mucho camino por recorrer. En un estudio reciente realizado en varios países europeos sobre la percepción de la ciencia por parte de la sociedad, España se situaba en uno de los niveles más bajos de conocimiento científico y aunque la valoración global de los científicos ha mejorado, la valoración más positiva estaba directamente relacionada con un mayor nivel de cercanía con la ciencia y el mayor conocimiento científico. No cabe duda de la necesidad de una reforma educativa de la sociedad, para que la ciencia se empiece a ver como el motor principal de nuestro desarrollo. Sin conocimiento, no puede haber progreso.

 

Perfil biográfico

Sonsoles Hortelano
Grupo de Terapias Farmacológicas. Instituto de Investigaciones de Enfermedades Raras (IIER), ISCIII 
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Sonsoles Hortelano Blanco se licenció en Farmacia en la Universidad Complutense de Madrid, donde posteriormente realizó su tesis doctoral bajo la dirección del Dr. Lisardo Boscá, estudiando la regulación de la óxido nítrico sintasa inducible. Durante su etapa postdoctoral, se interesó en el estudio de las bases moleculares de la respuesta inflamatoria, así como en la identificación de nuevos agentes terapéuticos principalmente derivados de productos naturales.
En el año 2009, se incorporó como Científica Titular de OPIs al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), donde actualmente dirige la unidad de Terapias Farmacológicas del Instituto de Investigaciones de Enfermedades Raras (IIER). Sus principales contribuciones científicas se han realizado en el campo de la señalización inflamatoria, describiendo nuevos reguladores así como identificando dianas de actuación de diferentes moléculas derivadas de productos naturales.

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