Vitamina D y cáncer

Artículo publicado en noviembre de 2013.

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2013.11.1 

Alberto Muñoz Terol 
Instituto de Investigaciones Biomédicas de Madrid (IIBM)
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La vitamina D, o más exactamente su metabolito la 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1α,25(OH)2D3, calcitriol), es uno de los principales reguladores de la expresión génica. Modula la transcripción de centenares de genes y la actividad de enzimas y vías de señalización. Sus efectos sobre la proliferación y diferenciación celulares han disparado el interés en la 1α,25(OH)2D3.

 

El sistema de la vitamina D. Una vitamina es un compuesto que el organismo necesita pero no puede sintetizar, y, por ello, debe obtener del medio. La vitamina D (vitamina D3 o colecalciferol en el reino animal) no es según esta definición una vitamina, pues el 90% de la presente en el organismo se sintetiza en la piel por la acción de la luz ultravioleta (UV)-B solar sobre el 7-dihidrocolesterol. La dieta humana es pobre en vitamina D y sólo cubre el 10% de las necesidades del organismo. El colecalciferol, inactivo biológicamente, es hidroxi-lado en el hígado y posteriormente en el riñón, colon, mama, próstata, hueso y diversos tipos de células del sistema inmune formándose 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1α,25(OH)2D3, calcitriol), la molécula activa, que actúa como una hormona con alta afinidad de unión a VDR, receptor de la vitamina D. VDR es un factor de transcripción de la superfamilia de receptores nucleares expresado en todos los tipos celulares del organismo en los que se ha investigado, que se une a secuencias específicas de nucleótidos (elementos de respuesta a vitamina D o VDRE) presentes cerca o en los genes cuya transcripción controla. La unión de la 1α,25(OH)2D3 al VDR causa una serie de cambios en las interacciones de éste con diversas proteínas (co-activadores y correpresores transcripcionales) que determinan la inducción o represión de la transcripción génica. Tres estudios de ChIP-Seq en distintos tipos celulares han identificado más de mil sitios de unión de VDR en el genoma humano y, conjuntamente con estudios transcriptómicos empleando arrays, sugieren la existencia de centenares de genes regulados por la 1α,25(OH)2D3 (1). Además, la 1α,25(OH)2D3 induce efectos rápidos independientes de transcripción que incluyen la regulación de canales iónicos, fosfolipasas, quinasas y fosfatasas.
Durante décadas se ha considerado a la vitamina D un regulador de la absorción intestinal de calcio y fosfato y de la biología de osteoblastos y osteoclastos en el hueso. Esta visión ha cambiado radicalmente desde que en 1981 se describió que la 1α,25(OH)2D3 inhibe la proliferación de células humanas de melanoma e induce la diferenciación de células leucémicas de ratón. Estos resultados, y otros muchos desde entonces, mostrando la capacidad de la 1α,25(OH)2D3 de inhibir la proliferación e inducir la diferenciación de células cancerosas en cultivo y su tumorogenicidad en modelos animales, de modular diversas respuestas del sistema inmune y de ejercer acciones antimicrobianas han disparado el interés del estudio del sistema de la vitamina D. Esto se refleja en un crecimiento exponencial del número de publicaciones, que en 2012 fueron 3.600 en PubMed.

Vitamina D y cáncer. La posible acción preventiva y/o terapéutica de la vitamina D y sus derivados se está estudiando en pacientes con diversos tipos de cáncer, siendo los datos en cáncer colorrectal especialmente esperanzadores. Estudios epidemiológicos indican una relación inversa entre la ingesta de vitamina D en la dieta o la exposición a la luz solar y el cáncer colorrectal. Más aún, los niveles de calcidiol (25(OH)D3) en el suero se correlacionan inversamente con el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal, y en menor medida otras neoplasias (2), y un meta-análisis ha descrito que concentraciones sanguíneas de calcidiol de 82 nM se asocian a una reducción del 50% del riesgo de esta neoplasia (3), la de mayor incidencia en España. Existen numerosos ensayos clínicos empleando tratamientos, únicos o combinados con quimioterapia u otros compuestos, con vitamina D3, 1α,25(OH)2D3 o análogos (www.clinicaltrials.gov). En esta línea, un informe publicado en 2008 titulado Vitamin D and Cancer de la International Agency for Research on Cancer, perteneciente a la World Health Organization, concluye que la relación causal entre la deficiencia de vitamina D y el cáncer colorrectal es probable, pendiente de mayores estudios epidemiológicos y clínicos prospectivos. Una reciente revisión de los ensayos clínicos realizados asume que por defectos en su diseño o ejecución no es posible aún definir la utilidad de la vitamina D y sus derivados en la prevención y/o terapia antitumoral (4).

Mecanismo de acción de la 1α,25(OH)2D3 en cáncer de colon. Nuestro grupo inició en 1999 el estudio de los efectos de la 1α,25(OH)2D3 en células humanas de cáncer de colon. Hemos descrito que la 1α,25(OH)2D3 induce la expresión de E-cadherina, proteína fundamental para la adhesión intercelular en epitelios cuya expresión se pierde en la transición de adenoma a carcinoma, considerada un supresor de invasividad (5). Además, la 1α,25(OH)2D3 antagoniza la vía Wnt/β-catenina, iniciadora y crucial en carcinogénesis colorrectal, por al menos tres mecanismos: a) la inducción de interacción directa entre VDR y β-catenina, que causa la inhibición de la actividad transcripcional de la β-catenina; b) la redistribución de la β-catenina desde el núcleo a las uniones adherentes de la membrana plasmática; y c) la inducción de DICKKOPF (DKK)-1, un inhibidor de la vía (5,6) (Figura 1).
Varios estudios indican que la expresión de VDR se relaciona con un buen pronóstico de los tumores colorrectales, y que aumenta en los estadios tempranos de la progresión (pólipos y carcinomas de grado bajo), disminuyendo en los carcinomas avanzados. Nuestro grupo ha descrito la represión del gen VDR por los factores de transcripción SNAIL1 y SNAIL2, y la sobre-expresión de éstos en los tumores de colon en un número elevado de pacientes (7). Estos datos sugieren una eficacia mayor del tratamiento con la 1α,25(OH)2D3 y sus análogos en las etapas tempranas de la progresión del cáncer colorrectal y quizá especialmente en su prevención.
Hemos realizado estudios de transcriptómica y proteómica que han permitido identificar RNAs, microRNAs y proteínas cuya expresión está regulada por la 1α,25(OH)2D3 en células de cáncer de colon. Por su potencial interés en el control del fenotipo celular, algunos han sido estudiados en profundidad como CST5/cistatina D, un supresor tumoral, SPROUTY-2, un regulador de la señalización por el EGF y KDM6B/JMJD3, una demetilasa de histonas (6). En definitiva, la vitamina D es el precursor de una hormona, la 1α,25(OH)2D3, de importantísimos efectos pleiotrópicos con potencial aplicación clínica en cáncer y quizá otras enfermedades (autoinmunes, infecciosas, neurológicas) cuya biología constituye una interesante área de investigación.

 

 

 Figura. Imágenes de microscopía confocal de células humanas SW480-ADH de cáncer de colon mostrando por inmunofluorescencia la expresión de las proteínas E-cadherina y β-catenina tras 48 h de tratamiento con 1α,25(OH)2D3 o vehículo. La 1α,25(OH)2D3 induce la expresión de E-cadherina y la reloca-lización de β-catenina desde el núcleo a la membrana plasmática.

 

 

 

 

 

 

REFERENCIAS

 

1. Carsten, C. and Campbell, M.J. Vitamin D receptor signaling mechanisms: integrated actions of a well-defined transcription factor. Steroids, 78: 127-136, 2013
2. Giovanucci E. Epidemiology of vitamin D and colorectal cancer. Anticancer Agents Med Chem, 13: 11-19, 2013
3. Deeb et al. Vitamin D signalling pathways in cancer: potential for anticancer therapeutics. Nat Rev Cancer, 7: 684-700, 2007
4. Lazzeroni et al. Vitamin D supplementation and cancer: review of randomized controlled trials. Anticancer Agents Med Chem, 13: 118-125, 2013
5. Pálmer et al. Vitamin D3 promotes the differentiation of colon carcinoma cells by the induction of E-cadherin and the inhibition of β-catenin signaling J Cell Biol, 154: 369-387, 2001
6. Pereira et al. Vitamin D and colon cancer. Endocr-Rel Cancer, 19: R51-71, 2012
7. Pálmer et al. The transcription factor SNAIL represses vitamin D receptor expression and responsiveness in human colon cancer. Nat Med, 10: 917-919, 2004

 

 

 

 

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Entrevista

Alberto Muñoz Terol
Instituto de Investigaciones Biomédicas de Madrid (IIBM) 
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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Surgió siendo niño al leer los libros de bachillerato de Ciencias de la Naturaleza y luego Biología de mi hermano. Y se consolidó al recibir las clases de estas materias en el colegio del mejor profesor que he tenido, D. Miguel Fuertes, de quien tristemente no he vuelto a saber nada.

 

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Estudié la Especialidad de Bioquímica y Biología Molecular de la Licenciatura de Ciencias en la Universidad Autónoma de Madrid (UAM). Al acabar tercero entré como becario en el laboratorio del Dr. Luis Carrasco, quien acababa de regresar de una estancia postdoctoral en Londres, en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y la UAM. Bajo la dirección de Luis Carrasco hice mi Tesina y luego Tesis Doctoral sobre el mecanismo de acción antiviral del interferón; una etapa estupenda en muchos sentidos. A continuación trabajé durante un año y medio en el Departamento de Investigación de la empresa Antibióticos S.A. sobre el interferón y la interleuquina-2 humanos. Posteriormente me trasladé dos años al laboratorio del Dr. Björn Vennström en el European Molecular Biology Laboratory de Heidelberg, donde tuve la suerte de contribuir a la caracterización del producto del oncogén erbA como el receptor de las hormonas tiroideas, un descubrimiento de importante repercusión biomédica reflejada en las numerosas citas del artículo original. Continué las investigaciones sobre los genes c-erbA y v-erbA en el laboratorio del Dr. Hartmut Beug, un gran biólogo celular, del Institut für Molekulare Pathologie que Genentech y Boehringer Ingelheim abrieron conjuntamente en Viena, y en agosto de 1991 me incorporé al Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" del CSIC y la UAM en Madrid. En este Instituto he trabajado, inicialmente con el Dr. Juan Bernal y luego independientemente con un excelente grupo de pre- y post-doctorales sobre la acción de erbA y las hormonas tiroideas en el cerebro y la mama. Otra línea de investigación fue el antagonismo del factor AP-1 por glucocorticoides, y desde 1999 estudiamos la acción de la vitamina D en cáncer de colon. 

 

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Vocación, honestidad, seriedad, constancia y capacidad de trabajo. Algunos son intelectualmente brillantes y entonces destacan más clara y fácilmente. Napoleón exigía a sus generales tener suerte; en Ciencia, es muy conveniente y útil, aunque Ramón y Cajal decía que no se debía confundir con el trabajo perseverante. A quien comienza le aconsejo elegir bien dónde y con quién, sin que le importe la geografía.

 

P.- ¿Podría describirnos brevemente cuál es su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- En mi laboratorio estudiamos desde hace 14 años los efectos de la 1α,25-dihidroxivitamina D3, el metabolito activo de la vitamina D, en células de cáncer de colon. Investigamos efectos sobre el fenotipo celular, identificamos genes y proteínas regulados y estudiamos en profundidad su actividad en el epitelio normal y en los carcinomas de colon. Empleamos cultivos celulares, modelos animales (ratones Apcmin, xenotransplantados y modificados genéticamente) y biopsias de pacientes gracias a numerosas colaboraciones, algunas muy duraderas, con colegas expertos en diversas tecnologías, oncólogos médicos, patólogos y cirujanos. Existen abundantes datos que sugieren que la deficiencia de vitamina D se asocia con un mayor riesgo de cáncer de colon o colorrectal. Numerosos estudios clínicos intentan actualmente definir si el tratamiento con vitamina D o sus análogos, fundamentalmente en combinación con otros agentes, podría contribuir a la prevención y/o terapia de esta neoplasia que es la de mayor incidencia en España (ambos sexos). Como biólogos moleculares y celulares, nuestro papel es diseccionar los mecanismos íntimos de acción de la vitamina D y la 1α,25-dihidroxivitamina D3.
Dijo el sabio danés Pedersen que "Predecir es difícil, sobre todo el futuro"; yo no me atrevo, no sé qué descubrimientos nos esperan ni qué posibilidades puede llegar a tener este área, pero nos gustaría contribuir a conocer la acción de la vitamina D en colon y su posible papel en la prevención y/o terapia del cáncer colorrectal. Trabajemos primero.

 

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del s. XX? ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado?

R.- Descubrimiento, la estructura del material genético, del DNA. Tecnologías que están permitiendo avances enormes a velocidades insospechadas, la ultrasecuenciación de DNA, la PCR y los anticuerpos monoclonales.

 

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en ciencia e innovación en nuestro país?

R.- En mi opinión, la carrera científica en España no está articulada: es un "sálvese quien pueda" a título individual, una aventura incierta y frecuentemente "a pesar de" ambiente. Es muy triste la situación actual y hacia donde vamos, y sólo veo la solución a largo plazo de que la sociedad se conciencie de la importancia de la Ciencia y empuje a los políticos a apoyarla. En algunos países europeos esto ocurrió hace 150 años, y se nota.

 

 

Perfil biográfico

Alberto Muñoz Terol
Instituto de Investigaciones Biomédicas de Madrid (IIBM)  
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Alberto Muñoz es Profesor de Investigación del CSIC en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Madrid (IIBM). Doctor en Ciencias por la Universidad Autónoma de Madrid, trabajó en el European Molecular Biology Laboratory (Heidelberg) y el Institut für Molekulare Pathologie (Viena) sobre los genes erbA, contribuyendo a la caracterización de la proteína c-erbA como el receptor de las hormonas tiroideas. En el IIBM ha investigado los efectos de estas hormonas y los genes erbA en el cerebro y la glándula mamaria, y desde 1999 estudia la acción de la vitamina D, la vía Wnt/beta-catenina y su interrelación en cáncer de colon. Ha sido Coordinador de Biología Molecular y Celular en la ANEP y miembro y Coordinador Adjunto del Área Biología y Biomedicina del CSIC, es Patrono de la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer y ha recibido varios premios por sus trabajos sobre receptores nucleares y cáncer.

 

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