El simportador de yodo, desde su fisiología hasta su uso diagnóstico y terapéutico

Article published in September 2013.

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2013.09.1

Pilar Santisteban 
Dpto. de Fisiopatología Endocrina y del Sistema Nervioso, Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols", CSIC-UAM
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The uptake of iodide through the iodide symporter NIS has long provided the basis for diagnosis and therapeutic management of thyroid cancer with radioactive iodide. Understanding NIS regulation will help to develop new strategies to improve the treatment of thyroid cancer patients with refractory metastatic disease.

 

La función principal del tiroides es producir las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tetrayodotironina o tiroxina (T4), las cuales son las únicas hormonas que contienen yodo en los vertebrados. El yodo es por tanto el componente esencial de estas hormonas, por lo que la función tiroidea depende de su adecuado aporte a la glándula. Además esta propiedad de acumular yodo ha sido la base del diagnóstico y el tratamiento del hipertiroidismo y del cáncer diferenciado de tiroides y sus metástasis. El yodo entra en el tiroides a través del simportador NIS (Na+/I- Symporter) (1), una proteína que atraviesa 13 veces la membrana basal de la célula folicular tiroidea y que transporta el yodo hacia la membrana apical por donde sale al coloide (Fig1, izq) La función de NIS está regulada positivamente por la hormona hipofisaria TSH, vía cAMP, y negativamente por IGF1/PI3K/Akt y TGFβ/Smads (2).
Oncogenes en cáncer de tiroides.- La célula folicular tiroidea diferenciada puede dar lugar a tumores benignos y malignos y estos últimos se clasifican en bien diferenciados, pobremente diferenciados e indiferenciados. El bien diferenciado se clasifica a su vez en dos sub-tipos, folicular y papilar, siendo ésta la neoplasia tiroidea más frecuente. El tratamiento con radioyodo, es el método diagnóstico y terapéutico del cáncer diferenciado de tiroides obteniéndose muy buenos resultados. Por ello, y a pesar de ser el tumor endocrino de mayor incidencia, estos tumores tienen buen pronóstico. Sin embargo algunos carcinomas diferenciados pierden la capacidad de captar yodo dando metástasis refractarias al yodo radioactivo, lo cual empeora considerablemente su pronóstico. Finalmente, los carcinomas indiferenciados o anaplásicos son tumores muy raros aunque altamente malignos y en los que no se encuentra ningún rastro de diferenciación tiroidea (Fig. 1).
La mutación V600E de BRAF, los reordenamientos de RET/PTC y las mutaciones en RAS, se han relacionado con la génesis de los carcinomas papilares. Su expresión es mutuamente excluyente y los tres activan un programa común de expresión génica dependiente de la vía MEK-ERK, que es esencial para la proliferación y la capacidad invasiva de estos tumores. De manera similar, las mutaciones en genes de la vía de la PI3K, mutaciones puntuales en AKT, mutaciones y amplificaciones en PI3KCA y mutaciones inactivadoras en el gen supresor PTEN, están implicadas en la génesis de los carcinomas foliculares. Otras mutaciones en el gen de la βcatenina (CTNNB1) y de P53 se han identificado en los carcinomas más indiferenciados (3); (Fig.1).
En nuestro grupo hemos estudiado el mecanismo subyacente a la pérdida de la capacidad de captar radioyodo de algunos tumores tiroideos diferenciados y que dan lugar a metástasis. Hemos demostrado que el oncogén BRAF-V600E se asocia a metástasis refractarias al radioyodo porque reprime la expresión de NIS tanto a nivel transcripcional como postranscripcional, siendo este efecto MEK-ERK independiente (4). Así, BRAF induce la secreción de TGFβ, citoquina que a través de un bucle autocrino reprime la función de NIS y promueve la transición epitelio mesénquima y la capacidad invasiva de las células. Además hemos observado que existe una alta actividad de la vía TGFβ/Smads en las muestras humanas de cáncer de tiroides que se asocian con invasión extratiroidea, metástasis ganglionares, presencia del oncogén BRAF y la pérdida de expresión de NIS (5). Actualmente un tema de estudio con gran proyección translacional es el inhibir la actividad BRAF, la actividad MEK-ERK y la vía de TGFβ, con idea de reinducir la captación de radioyodo e inhibir las metástasis de este tipo de tumores. Existen ya compuestos comerciales y ensayos clínicos en fase avanzada de estudio.
NIS y terapia génica.- Dada la alta eficacia y los pocos efectos secundarios del tratamiento con yodo radioactivo en el cáncer diferenciado de tiroides sería deseable poder aplicar este tratamiento a otros cánceres. Esto es posible gracias a la terapia génica, es decir, la transferencia mediante un vector viral de un gen ectópico al tejido tumoral, para que de forma directa o indirecta induzca destrucción tumoral. El gen NIS es un excelente candidato para terapia génica porque tiene la virtud única de poder ser utilizado como un gen reportero y terapéutico a la vez. Aunque el camino que hay que recorrer para aplicar la terapia génica en humanos es todavía grande, debido al problema no resuelto de la toxicidad viral en tejidos no tumorales, existen múltiples estudios in vivo muy prometedores usando este transportador. La utilización de promotores específicos de tejido ha supuesto un avance en terapia génica ya que permite una expresión selectiva del gen en la célula maligna del tejido en cuestión, minimizando los efectos secundarios en las células no malignas. En nuestro grupo hemos inducido la expresión de NIS bajo el control de los promotores de la telomerasa, una aproximación que permite una captación eficiente y selectiva de yodo radioactivo en una amplia variedad de células de cáncer humano así como un marcado efecto terapéutico del 131I mediado por NIS en ratones desnudos inoculados con dichas células tumorales (6).

 

 

 Figura. Modelo de carcinogénesis tiroidea. El modelo se basa en los datos publicados sobre las características clínicas, histológicas y el grado de diferenciación de los tumores tiroideos. A la izquierda se representa una célula epitelial tiroidea diferenciada, señalando la membrana basal donde se localiza el simportador de I- (NIS) y la membrana apical que se orienta hacia el lumen del folículo tiroideo. La célula tiroidea diferenciada puede dar lugar tanto a tumores benignos como malignos, dependiendo de los genes (oncogenes y/o supresores tumorales) que se activen y que se señalan en la figura en los distintos pasos de la carcinogénesis. Así mismo se indica la expresión de NIS. Ello es fundamental para el tratamiento del cáncer de tiroides con radioyodo. Las dos entidades malignas vienen representadas por los tumores pobremente diferenciados que cursan con metástasis refractarias al I131 y por los tumores totalmente desdiferenciados.

 

 

 

 

 

REFERENCES

 

1.- Dai, G.,. Levy, O and Carrasco N. Cloning and characterization of the thyroid iodide transporter. Nature. 379:458-60 (1996)
2.- Riesco-Eizaguirre, G., and P. Santisteban. 2006. A perspective view of sodium iodide symporter research and its clinical implications. Eur J Endocrinol 155:495-512 (2006)
3.- Riesco-Eizaguirre G and Santisteban P. New insights in thyroid follicular cell biology and its impact in thyroid cancer therapy. Endocrine Related Cancer 14: 957-977 (2007)\t
4.- Riesco-Eizaguirre G, García-Cabezas M.A., Nistal, M., Gutierrez-Martínez, P. Santisteban, P. The oncogene BRAFV600E is associated with high risk of recurrences and less differentiated papillary thyroid carcinoma due to the impairment of NIS targeting to membrane. Endocrine-Related Cancer 13: 257-269 (2006) \t\t
5.- Riesco-Eizaguirre G, Rodríguez I , De la Vieja A, Costamagna E, Carrasco N Nistal M and Santisteban P. The BRAFV600E oncogene induces TGFbeta secretion leading to Sodium Iodide Symporter (NIS) repression and increased malignancy in thyroid cancer. Cancer Research 69: 8317-8325 (2009)\t
6- Riesco-Eizaguirre G, De la Vieja A, Rodríguez I, Miranda S, Martín-Duque P, Vassaux G and Santisteban P. Telomerase-driven Expression of the Sodium Iodide Symporter (NIS) for In vivo Radioiodide Treatment of Cancer: A New Broad-spectrum NIS-mediated Antitumour Approach. J Clinical Endocrinology & Metabolism 96: E1435-1443 (2011)

 

 

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Entrevista

Pilar Santisteban
Dpto. de Fisiopatología Endocrina y del Sistema Nervioso, Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols", CSIC-UAM
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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Mi vocación inicial se inclinaba más hacia la docencia, quizá por educación familiar ya que mis padres eran maestros y en casa me inculcaron esa tendencia. Sin embargo, la Biología siempre fue mi asignatura preferida, ya desde el bachillerato. Al terminar la carrera y plantearme qué camino seguir, me atrajo más intentar hacer una tesis doctoral que ser profesora de instituto, que es lo que mi familia quería. Me atraía más, por lo arriesgado y por romper la tradición docente. Siempre me gustó llevar la contraria y quizá eso fue lo decisivo. Realmente en mi época en la universidad nos daban poca información sobre la investigación que se podía hacer en España, y fue a través de compañeros que ya estaban en el CSIC por los que me enteré de una convocatoria de becas; ese fue el punto de inicio y no retorno. Eso sí, la elección del tema de trabajo, la Fisiología y la Endocrinología, fue decisión mía entre las varias ofertas de realización de tesis doctoral que tuve en ese momento.

Iniciar una tesis doctoral podríamos decir que está al alcance de cualquier persona que haga una carrera universitaria, tenga un buen expediente y mucha voluntad. Ahora bien, el continuar y persistir en ello es más complicado, y ahí quien realizó un papel decisivo fue mi director de tesis Luis Lamas de León. Su alegría y cómo hablaba de su experiencia postdoctoral en Estados Unidos me contagiaron, y me obsesioné en que yo tenía que hacer un postdoctoral fuera de España y que esa iba a ser mi prueba de fuego para saber si era capaz de seguir o no haciendo investigación. Pero irse fuera en los años 80 para una mujer, en mi caso ya casada, pero no con un científico, y con dos hijos, era muy complicado. En ese aspecto quien influyó definitivamente fue mi marido, Eduardo Marquina, que fue más insistente que yo en tomar esa decisión y lanzarnos a esa aventura.

 

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Estudié Biología en la Universidad Complutense de Madrid, y realicé mi Tesis Doctoral en el antiguo Instituto Gregorio Marañón, que pertenecía al Centro de Investigaciones Biológicas. Cuando yo me incorporé, una parte de ese instituto, dirigido por Gabriela Morreale y Francisco Escobar del Rey, se había trasladado a la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid. Ese grupo, centrado principalmente en la glándula tiroidea, la deficiencia de iodo y el mecanismo de acción de hormonas tiroideas, marcó mis inicios en investigación y realmente toda mi carrera profesional posterior. En el año 1983 me trasladé a los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) en Bethesda (Estados Unidos). En esa época la Biología Molecular y Celular ejercía una enorme influencia en todos los campos del saber y mi decisión fue dar ese giro de aproximación experimental para estudiar la función tiroidea. Me centré principalmente en estudiar la regulación hormonal y específica de tejido de los genes de diferenciación tiroidea. En 1987 y tras conseguir una plaza de Científico Titular, regresé al Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB), donde comencé mi línea de investigación independiente centrada en la regulación transcripcional de genes tiroideos y su papel en la diferenciación y transformación celular. En mi carrera como investigadora independiente he realizado sendas estancias sabáticas: en 1990 en el EMBL (Heidelberg, Alemania) y en 2003 en Fox Chase Cancer Center (Filadelfia, USA). En ambos casos para avanzar en conceptos de transcripción y en nuevas aproximaciones experimentales. Actualmente continúo mi trabajo en el IIB en estudios de la función tiroidea, pero siempre aplicando nuevas tecnologías e intentando avanzar lo más posible en la frontera del conocimiento y también para encontrar una aplicación translacional a nuestro trabajo. 

Retrospectivamente puedo decir que estoy contenta de la experiencia de todos estos años y de lo que he aprendido. Indudablemente puede haber otras alternativas, pero en general yo estoy contenta de cómo ha ido mi carrera científica.

 

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- La búsqueda de nuevos conocimientos de manera rigurosa. Tener una mente abierta y ser muy constante en el trabajo.

Actualmente existe una falta de motivación muy grande en la gente que empieza una carrera científica. Es posible que haya muchas razones para ello, pero la ciencia nunca ha estado carente de dificultades. Por ello lo más importante es que se esté motivado y que se empiece una tesis doctoral porque realmente te gusta y no porque es lo único que has encontrado. Además hay que ser muy consciente de que este trabajo requiere un gran esfuerzo y sacrificios personales. Son necesarias muchas horas de dedicación y hay que tener mucha paciencia hasta obtener resultados. Hay que estar entusiasmado con lo que se está haciendo, si no es mejor buscar otras alternativas.

 

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Como he comentado anteriormente, mi trabajo se ha centrado en estudiar los mecanismos moleculares y celulares que regulan la síntesis y secreción de las hormonas tiroideas. El mecanismo es muy complejo, ya que las hormonas tiroideas son hormonas iodadas y el primer paso en su síntesis es la entrada de iodo en el tiroides. La regulación de la proteína transportadora de iodo NIS (Na/Iodide Symporter) es actualmente uno de los temas centrales de mi trabajo. Entender este proceso es necesario porque tiene importancia no sólo en la fisiología tiroidea sino también en el diagnóstico y tratamiento con radioiodo del cáncer de tiroides. En nuestro laboratorio hemos estudiado la regulación de la expresión de NIS, demostrando que la hormona hipofisaria Tirotropina (TSH) vía cAMP aumenta su transcripción. Por el contrario otros dos reguladores de la función tiroidea, IGF1, vía PI3K/Akt y TGFbeta, vía Smads, la reprimen. Dicha regulación esta mediada por el factor de transcripción paired box Pax8. Recientemente hemos definido mediante tecnología de ChIp Seq la red transcripcional regulada por Pax8 y actualmente estamos estudiando nuevos genes regulados por dicho factor de transcripción. La trascendencia de nuestros estudios estriba en que conocer la regulación de NIS es crucial para el tratamiento del cáncer de tiroides. Además trabajamos con otros factores de transcripción tiroideos, como son Nkx2-1 y FoxE1, que son necesarios para la expresión específica de tejido de los genes tiroideos y cuya alteración es causa de hipotiroidismo congénito, ya que estos factores están implicados en el desarrollo embrionario de la glándula tiroidea. 

 

P.- ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- Actualmente en el campo de la Endocrinología, el conocimiento de las interrelaciones entre hormonas, factores de crecimiento y citoquinas está adquiriendo una enorme importancia, ya que la regulación génica responde a este tipo de relaciones cruzadas entre vías de señalización. El conocer estos mecanismos, en el caso del tiroides, está siendo crucial para el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales o para un mejor diagnóstico de otras patologías tiroideas. Considero que es un área en alza y que nuestro trabajo está aportando conocimiento y nuevas perspectivas.
Ahora bien, el futuro en nuestro país puede estar comprometido, por los problemas actuales de financiación. Indudablemente tenemos que luchar mucho más que nuestros colegas de otros países para hacernos un hueco en este campo de estudio.

 

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- En general no está mal articulada, pero creo que hay excesivas trabas burocráticas para todo. Además se carece (o son muy escasos los grupos que lo tienen) de unas figuras fundamentales en los grupos de investigación, como son el personal de apoyo técnico y el de gestión. Los investigadores perdemos muchísimo tiempo en gestión y burocracia, con la repercusión negativa que esto implica sobre nuestra investigación.
Además me parecen necesarias más asignaturas durante la carrera universitaria que explicasen las bases de la investigación, que hiciesen pensar más a los estudiantes en planteamientos científicos. Ahora bien, el problema no es la articulación, el problema es la falta de recursos en la formación. Son necesarias más becas para realizar tesis doctorales, becas de movilidad para que los futuros investigadores vean otras formas de gestionar la ciencia, becas/contratos postdoctorales y que al final todos los investigadores de excelencia que se forman en nuestras universidades y centros de investigación tengan posibilidades de retorno. Hemos tenido una efímera esperanza en la década pasada con programas como Juan de la Cierva, Ramón y Cajal, etc., pero se están reduciendo tanto que no resultan suficientes para absorber a todo el personal formado. Ello, junto con la falta de plazas y de financiación, induce a tener más preocupación que esperanzas; y entonces, aunque la carrera científica estuviese bien articulada, ¿a qué podemos aspirar?
Por tanto el camino que queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país aún es muy largo. Pero no por falta de potencial e interés entre los científicos sino por falta de recursos.

Perfil biográfico

Pilar Santisteban
Dpto. de Fisiopatología Endocrina y del Sistema Nervioso, Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols", CSIC-UAM
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Pilar Santisteban es Profesora de Investigación del CSIC en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB) de Madrid. Licenciada en Biología por la Universidad Complutense de Madrid y Doctora por la Universidad Autónoma (1980). Realizó su estancia postdoctoral en NIH, Bethesda (USA) (2003-2007) donde describió la regulación de la función tiroidea por IGF1 y participó en la clonación de antígenos tiroideos. Actualmente dirige un grupo de investigación en el que se estudian aspectos básicos de la función tiroidea y translacionales aplicados al cáncer de tiroides. Su trabajo ha dado lugar a importantes contribuciones científicas, por las que ha recibido diversas distinciones, como la Medalla Lilly de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), en 2011. Compagina su trabajo con el cargo de Coordinadora Científica del Programa Consolider-Ingenio y con el de Gestora del Plan Nacional de Biología Molecular y Celular (2005-2009). Ha sido vocal de las Juntas Directivas de distintas sociedades científicas, destacando la de vicepresidenta de la SEEN.

 

 

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