El metabolismo del cáncer

Article published in August 2013.

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2013.08.1

Cristina Muñoz-Pinedo 
Grupo de Regulación de la Muerte Celular. Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)
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Cancer metabolism is different from metabolism of non-proliferating cells. Oncogenes and tumor suppressors regulate metabolism to couple nutrient consumption to cell growth.

 

La mayoría de los tejidos utilizan la respiración mitocondrial para producir energía a partir de nutrientes. Sin embargo, en 1924, el que fuera posteriormente premio Nobel, Otto Warburg, observó que las células tumorales hacían algo diferente de lo que hacían los tejidos adyacentes. Las células tumorales usaban mucha más glucosa, y consumían mucho menos oxígeno. Esto le llevó a proponer que las células tumorales tenían el sistema respiratorio dañado, y que el cambio del metabolismo respiratorio al metabolismo fermentativo era causal en la tumorogénesis [1].
Posteriormente, con el descubrimiento de los oncogenes y los genes supresores de tumores, el metabolismo tumoral quedó bastante olvidado. Sin embargo, en los últimos años se ha producido una revolución porque hemos aprendido que la "transformación metabólica" está íntimamente ligada a la transformación oncogénica [2]. Cuando una célula se ve forzada a crecer y multiplicarse, tiene forzosamente que readaptar su metabolismo. La producción de ATP pasa a ser menos relevante que el uso de nutrientes para generar ácidos nucleicos, proteínas y ácidos grasos (Figura 1). Esto conlleva un aumento de la tasa glicolítica, que lleva asociada una mayor producción de ácido láctico. Según el tipo celular y el tipo de oncogenes, también se produce un aumento de la ruta de las pentosas fosfato y la síntesis de nucleótidos de novo, de la síntesis de proteínas y ribosomas, y de la síntesis de ácidos grasos y esteroles. Las células tumorales también aumentan el uso y el transporte de glucosa y de aminoácidos. En cambio, la respiración mitocondrial disminuye [3].
La posibilidad de explotar estos cambios metabólicos mediante el uso de fármacos con fines antitumorales está despertando un gran interés en los laboratorios biomédicos y en la industria farmacéutica. ¿Por qué pensamos que los inhibidores del metabolismo glicolítico podrían funcionar como terapia frente a algunos tumores? En primer lugar, las células tumorales captan más glucosa, y también captan más inhibidores de la glicolisis como la 2-desoxiglucosa. En esto se basa la técnica PET (tomografía por emisión de positrones) que permite visualizar muchos tumores usando como marcador un análogo de la glucosa. Sin embargo, otros muchos órganos captan estos análogos de glucosa, y otros tejidos necesitan glucosa para su funcionamiento. ¿Por qué son las células tumorales más sensibles a la falta de nutrientes? Todavía estamos intentando entenderlo, pero parece ser que la razón está en la incapacidad de las células tumorales de frenar el ciclo celular cuando no tienen suficientes nutrientes o energía [4]. De alguna manera, mientras que las células no transformadas adaptan su metabolismo y paran el crecimiento si no hay suficientes nutrientes, las células tumorales están estimuladas para proliferar de forma incontrolada, y sufren un colapso cuando se quedan sin reservas. Esto provoca que entren en apoptosis [5].
En realidad, las terapias anti-metabólicas no son nuevas. De hecho, llevan muchos años usándose en la clínica. El fluorouracilo y otros análogos de nucleótidos, y el metotrexato, son inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos y funcionan porque causan más muerte en las células tumorales que en otros tejidos. Desgraciadamente, sin embargo, es posible que con las terapias anti-metabólicas ocurra lo mismo que con muchas formas de quimioterapia: que los efectos secundarios sean muy desagradables para el paciente. Entre otras cosas, probablemente un efecto secundario será la depresión del sistema inmune (como ocurre con el metotrexato), ya que muchas de las células del sistema inmune proliferan rápidamente y tienen un metabolismo muy parecido al de las células tumorales.
Por todo esto, actualmente intentamos comprender qué cambios metabólicos se asocian específicamente a qué tipos de tumores. En la década de la medicina personalizada también intentamos entender qué mutaciones oncogénicas dan lugar a cambios metabólicos específicos, y si estas mutaciones provocan sensibilidad a la falta de un nutriente concreto.
No sólo está resurgiendo el estudio del metabolismo de los tumores, sino que estamos redescubriendo en el siglo XXI nuevas rutas metabólicas y nuevas formas de regular las rutas conocidas. El estudio de las regulaciones alostéricas de los enzimas metabólicos está dando paso al estudio de la regulación de su expresión y de modificaciones posttranscripcionales como la fosforilación, glicosilación, acetilación, que son consecuencia de la señalización ejercida por oncogenes y por señales extracelulares. Gracias a nuevas técnicas de metabolómica estamos comprendiendo mejor los flujos metabólicos en células vivas. Incluso se están desarrollando nuevas técnicas para poder visualizar in vivo en el laboratorio, e incluso en pacientes, los cambios en el metabolismo asociados a la formación de tumores.
En resumen, tenemos aún mucho por descubrir en el metabolismo del cáncer. Si no podemos atacar las moléculas directamente responsables de causar un tumor (los oncogenes), quizá sí que podamos inhibir los enzimas metabólicos que sean necesarios para mantener ese tumor.

 

 

 Figura. El metabolismo de las células proliferativas.

 

 

 

 

 

REFERENCES

 

1)\tWarburg, O., On respiratory impairment in cancer cells. Science, 1956. 124: p. 269.
2)\tVander Heiden, M.G., L.C. Cantley, and C.B. Thompson, Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science, 2009. 324(5930): p. 1029-33.
3)\tWillers, I.M. and J.M. Cuezva, Post-transcriptional regulation of the mitochondrial H(+)-ATP synthase: a key regulator of the metabolic phenotype in cancer. Biochim Biophys Acta, 2011. 1807(6): p. 543-51.
4)\tJones, R.G. and C.B. Thompson, Tumor suppressors and cell metabolism: a recipe for cancer growth. Genes Dev, 2009. 23(5): p. 537-48.
5)\tEl Mjiyad, N., et al., Sugar-free approaches to cancer cell killing. Oncogene, 2011. 30(3): p. 253-64.
6)\twww.cancer-metabolism.org

 

 

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Entrevista

Cristina Muñoz-Pinedo
Grupo de Regulación de la Muerte Celular. Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) 
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P.- ¿Podría describrinos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- Intentamos averiguar cómo se mueren las células cuando les faltan nutrientes. Queremos aplicarlo en dos contextos: para matar a las células tumorales quitándoles los nutrientes que necesitan, y para prevenir que se mueran las neuronas después de episodios isquémicos como el infarto cerebral.
El campo de la muerte celular, después de dos décadas de trabajo intenso, se mueve más lentamente porque ya se han encontrado la mayoría de los mediadores importantes. De todas formas, es fundamental seguir investigando en este campo para encontrar formas de prevenir la muerte celular en muchas enfermedades degenerativas, y para inducir apoptosis en células tumorales y las que provocan enfermedades autoinmunes, por ejemplo.
Por otro lado, nuestro trabajo está directamente relacionado con el metabolismo del cáncer, ya que intentamos averiguar cómo reaccionan las células tumorales a la inhibición del metabolismo energético. El metabolismo del cáncer es un área en plena explosión y queda muchísimo por hacer. Algunos libros de texto de bioquímica que pensábamos que eran intocables van a tener que ser revisados a la vista de los descubrimientos de estos últimos años.
En cuanto al infarto cerebral, a pesar de tanto trabajo, prácticamente no se puede hacer nada por los pacientes, con lo cual hay que aplicar imaginación y trabajar mucho más.

 

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX? ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área científica en la que trabaja?

R.- El principal avance científico en el campo de la biología ha sido el descubrimiento de que el ADN es el material que codifica la información heredable. Aunque continuamente encontramos excepciones, la hipótesis "un gen=una enzima" es la base sobre la que la mayoría de los biólogos moleculares trabajamos. En los años 40, los experimentos de Beadle y Tatum, más los de Avery, MacLeod y McCarty demostraron que los genes contenían la información para hacer enzimas, y que el material genético era el ADN.
La mayor sorpresa en el campo de la apoptosis fue precisamente descubrir que existía. Darnos cuenta de que las células no se morían "porque sí", sino porque estaban genéticamente programadas para autodestruirse. 

 

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Mi vocación científica siempre ha estado ahí. Desde pequeña siempre quería saber más, y me pasaba horas "enganchada" a la enciclopedia; primero a la Larousse y luego a la Britannica. Siempre quise ser investigadora o profesora. Elegir una carrera fue tremendamente difícil, porque me atraen demasiados temas. Pero una profesora en el curso anterior a la universidad nos explicó cómo funcionaba la regulación génica en bacterias en respuesta a nutrientes. Me llamó tanto la atención que se pareciera a un programa informático que elegí estudiar biología en lugar de informática, psicología u otras opciones más relacionadas con el arte. Tuve magníficos profesores en la Universidad de Sevilla y gracias al "plan antiguo" pude estudiar asignaturas muy diversas e interesantes, con lo cual continuar investigando en biología fue inevitable.

 

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- La carrera científica no está bien articulada; nunca lo ha estado y a estas alturas dudo de que nunca lo esté. En España la ciencia sobrevive gracias a mucha vocación y dedicación. Nos queda mucho por recorrer hasta que esto sea una auténtica profesión. La profesionalización de los científicos pasa, en mi opinión, por la eliminación tanto de las becas como de los puestos de trabajo intocables (o que jamás se evalúan). Es intolerable que los despidos de científicos se estén haciendo en muchos centros por motivos económicos, no con criterios científicos. Y tiene que haber investigadores estables aparte de predoctorales y jefes de grupo. Por supuesto lo fundamental es invertir más. Pero hay cambios que no cuestan dinero y que facilitarían enormemente el trabajo y la salud mental de los investigadores en todas las etapas. Por ejemplo, que la financiación sea más estable: proyectos más largos, y un mínimo de dinero flexible asignado a los grupos por sus instituciones. Es imprescindible que los grupos tengan financiación estable para poder planear a largo plazo y abordar proyectos arriesgados. Los proyectos deben llevar asociados personal y fungible que coincidan en el tiempo; ocurre con demasiada frecuencia tener un año mucho personal sin dinero para ejecutar un proyecto y el siguiente lo contrario. Que las solicitudes de contratos de personal no se hagan proponiendo un candidato concreto con un grupo concreto, sino que se asigne el dinero a proyectos, no a "personas+grupos" que esperan atados de pies y manos durante muchos meses a que se resuelvan las convocatorias. La incertidumbre sobre el futuro pesa mucho sobre la cabeza de los investigadores y los técnicos: deberíamos acabar con la inseguridad sobre si cobraremos dentro de tres meses o no. Los criterios para la concesión de subvenciones deberían estar claros y las convocatorias fijas cada año y publicadas mucho antes de su fecha de cierre. Parece muy complicado en España, pero es la norma en todos los países en que la ciencia funciona. Falta que las empresas entiendan que invertir en investigación puede ser rentable, y que la sociedad también lo crea. Pero que la sociedad y los políticos también entiendan que el avance del conocimiento, ligado a la enseñanza, es importante para el desarrollo de una sociedad. Creo que los científicos llevamos muchos años pidiendo lo mismo. 

 

Perfil biográfico

Cristina Muñoz-Pinedo
Grupo de Regulación de la Muerte Celular. Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)  
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Cristina Muñoz-Pinedo es licenciada en Biología por la Universidad de Sevilla. Realizó su tesis doctoral en Granada, en el Instituto de Parasitología y Biomedicina (CSIC), bajo la dirección de Abelardo López Rivas con quien estudió la muerte celular inducida por la inhibición del metabolismo de nucleótidos y por ligandos de muerte. Tras varias estancias en grupos que trabajaban en distintos aspectos de la muerte celular, realizó una estancia postdoctoral de 2002 a 2005 en San Diego (EEUU), en La Jolla Institute for Allergy and Immunology en el grupo de Doug Green, y posteriormente durante unos meses en St. Jude Children's Research Hospital en Memphis (EEUU). Durante este período estudió el papel de las mitocondrias como "víctimas" y ejecutoras de la apoptosis. Se incorporó en 2006 al Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) como investigadora Miguel Servet donde dirige el grupo de Regulación de la Muerte Celular.

 

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