Article published in September 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.09.1

Antoni Sureda

Grupo en Nutrición Comunitaria y Estrés Oxidativo y CIBEROBN, Departamento de Biología Fundamental y Ciencias de la Salud, Universidad de las Islas Baleares

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The practice of physical activity entails numerous beneficial effects for the organism but also induces the generation of reactive species that can alter macromolecules and lead to a situation of oxidative stress. In this document, I briefly explain this dual function of physical activity and the importance of reactive species as cellular signals.

Los hábitos de vida de las sociedades occidentales fomentan comportamientos sedentarios perjudiciales para la salud. En este sentido, la inactividad física se considera uno de los mayores factores de riesgo asociados a la enfermedad cardiovascular (1). De hecho, una persona sedentaria presenta mayor riesgo de padecer obesidad, diabetes, tener el colesterol alto o sufrir un infarto de miocardio. Para hacer frente a esta situación, la práctica de ejercicio físico es altamente recomendada por sus efectos beneficiosos para la salud. Sin embargo, el ejercicio provoca un aumento significativo en la generación de especies reactivas de oxígeno, abreviadas como EROs, las cuales poseen elevado potencial oxidante. En ese sentido, la pregunta que deberíamos hacernos sería ¿es realmente saludable la práctica de ejercicio físico?

Para empezar, deberíamos exponer qué se entiende por estrés oxidativo y cuál es su importancia biológica. El oxígeno molecular (O2), que por una parte es esencial para la vida, por otra puede ser convertido a especies reactivas oxidantes mediante una gran variedad de procesos celulares como son el propio metabolismo respiratorio, la función inmune o el comienzo y progresión de determinadas patologías. Estas especies moleculares son altamente reactivas y entre ellas destacan el peróxido de hidrógeno (H2O2), el anión superóxido (O2-) y el radical hidroxilo (OH•). En condiciones normales, estas especies son desactivadas por medio de una batería de defensas antioxidantes endógenas. Entre estas defensas antioxidantes destacan las enzimas y otras proteínas antioxidantes como son la catalasa, la glutatión peroxidasa y la superóxido dismutasa, y proteínas antioxidantes como las UCPs (también denominadas “Proteínas Desacoplantes”), que controlan la generación mitocondrial de EROs. Además, encontramos antioxidantes de bajo peso molecular, como el glutatión reducido (GSH) o las vitaminas C y E. Sin embargo, en el caso que se produzca un exceso en la producción de EROs, estas defensas pueden resultar insuficientes y verse sobrepasadas, apareciendo así una situación de estrés oxidativo. Por otro lado, estas especies reactivas no solo presentan acciones perjudiciales para el organismo, sino que a concentraciones bajas-moderadas actúan como mensajeros celulares activando vías sensibles al estado redox. Así, por ejemplo, la formación en reposo de O2- en el músculo esquelético es pequeña, pero aumenta significativamente durante la contracción muscular. Al O2- y al H2O2 se les atribuye una función en la señalización celular, hecho que no ocurre con OH• ya que con su alta reactividad y baja vida media es prácticamente indetectable en condiciones basales de normalidad. Esa última especie aumenta durante un ejercicio agotador y se relaciona con la fatiga muscular. Esta doble acción de las EROs, que se asemeja a una espada de doble filo, nos lleva a la definición de “hormesis”, donde niveles muy bajos de EROs no tendrían ningún efecto fisiológico, niveles medios/moderados inducirían respuestas adaptativas asociadas a la acción señalizadora y niveles elevados serían perjudiciales al ser capaces de dañar componentes celulares (2) (Figura 1).

De manera específica, la práctica de ejercicio físico supone un aumento, incluso superior a diez veces, del consumo de oxígeno, lo que a su vez implica un aumento significativo en la tasa de producción de EROs. Así, si bien un episodio puntual de ejercicio aérobico y anaeróbico, sobre todo si es de elevada intensidad y larga duración, pueden producir daño oxidativo y conllevar una situación de estrés oxidativo, la práctica regular de una actividad física moderada potencia las defensas antioxidantes y aporta una mayor resistencia a la aparición de estrés oxidativo (3). De acuerdo al concepto de hormesis, la presencia de pequeños estímulos, como bajas/moderadas concentraciones de especies reactivas y otras especies oxidantes, puede inducir la expresión de enzimas antioxidantes y otros mecanismos de defensa y de adaptación. Así, el ejercicio regular (entrenamiento), al provocar la presencia continuada de estímulos oxidantes, favorece la adaptación frente al estrés oxidativo inducido asociado a este mismo ejercicio, dando como resultado una mayor protección antioxidante (4). De hecho, las evidencias científicas han puesto de manifiesto que los individuos que realizan ejercicio de forma regular son menos propensos a padecer estrés oxidativo después de la realización de un ejercicio agudo en comparación con individuos no entrenados. Esta diferencia se debe a un mayor grado de activación de los enzimas antioxidantes y una mayor síntesis de los mismos, tanto en músculo como en células sanguíneas y plasma. Tras la práctica de ejercicio se observa la activación de diversas vías de señalización celular que conducen a un aumento en la expresión de genes que codifican proteínas con función antioxidante o reparadora de macromoléculas. Es necesario señalar que la administración de suplementos antioxidantes provoca por una parte una protección frente a los efectos dañinos de las especies reactivas, pero, por otro lado, bloquea la respuesta adaptativa fisiológica al evitar la función señalizadora del O2- y al H2O2 (5, 6). Para concluir, se debe indicar que la práctica de actividad física de forma regular y bien planificada actuaría como antioxidante. En contrapartida, la acumulación de estímulos oxidantes seguidos en el tiempo asociado a un ejercicio extenuante puede contribuir a la aparición de fatiga y al síndrome de sobreentrenamiento.

 

 Figura 1 Hormesis

Figura. Ejercicio y hormesis.

 

REFERENCES

1. Ford ES, Caspersen CJ. Sedentary behaviour and cardiovascular disease: a review of prospective studies. Int J Epidemiol. 2012;41(5):1338-53.
2. Ferrer MD, Sureda A, Mestre A, Tur JA, Pons A. The double edge of reactive oxygen species as damaging and signaling molecules in HL60 cell culture. Cell Physiol Biochem. 2010;25(2-3):241-52.
3. Fernández, J. M., Da Silva-Grigoletto, M. E., & Túnez-Fiñana, I. Estrés oxidativo inducido por el ejercicio. Revista andaluza de medicina del deporte. 2009;2(1):19-34.
4. Radak Z, Ishihara K, Tekus E, Varga C, Posa A, Balogh L, Boldogh I, Koltai E. Exercise, oxidants, and antioxidants change the shape of the bell-shaped hormesis curve. Redox Biol. 2017;12:285-290.
5. Mankowski RT, Anton SD, Buford TW, Leeuwenburgh C. Dietary Antioxidants as Modifiers of Physiologic Adaptations to Exercise. Med Sci Sports Exerc. 2015;47(9):1857-68.
6. González Calvo, G., & García López, D. Ejercicio físico y radicales libres, ¿es necesaria una suplementación con antioxidantes? Rev. Int. Med. Cienc. Act. Fís. Dep. 2012;12(46):369-388.

 

 

 

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Article published in August 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.08.1

María I. Daudén

European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Heidelberg, Alemania

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The Elongator complex performs specific tRNA modifications that are essential for protein homeostasis and stability. The architecture of the Elongator allows us to integrate all the functional information in the context of the complex. Moreover, the mapping of the disease-related mutations on the structure will provide a better understanding of its medical implications.

La traducción es el mecanismo por el cual la información genética, almacenada en forma de ácidos nucleicos (ARN mensajero), se decodifica a un lenguaje de aminoácidos (1). Este proceso sucede en el citoplasma de la célula, donde los ribosomas ‘traducen’ el ARN mensajero para generar una proteína, que se caracteriza por tener una estructura tridimensional (3D) de la que se deriva su actividad (2). Para ello, los ribosomas utilizan unas moléculas mediadoras, llamadas ARN de transferencia (en adelante, ARNt),que por uno de sus extremos ‘leen’ el ARN mensajero y por el otro incorporan el aminoácido correspondiente formando la cadena polipeptídica que constituye la proteína. Es importante señalar que las proteínas adquieren su estructura 3D durante la traducción, es decir, que velocidades adecuadas de desplazamiento de los ribosomas sobre el ARN mensajero permiten que las proteínas se plieguen de forma adecuada. Uno de los factores determinantes de estas velocidades óptimas es la presencia de determinadas modificaciones en los ARNt, que aumentan la unión ARNt-ribosoma. Uno de los complejos modificadores de los ARNt es el Elongator, que realiza una modificación específica (carboximetilación) en algunos de los ARNt eucariotas. Modificaciones defectuosas en los ARNt generan pausas en los ribosomas, provocando cambios de registro y errores de lectura, que derivan en proteínas mal plegadas o agregadas, cuya función se ve afectada. El Elongator tiene especial relevancia médica, ya que mutaciones que afectan su integridad y/o actividad se relacionan con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como disautonomía familiar, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y varios tipos de epilepsia.

La combinación de estudios genéticos, bioquímicos y estructurales ha revelado la composición y estructura de este complejo, gracias a lo cual podemos estudiar su mecanismo de funcionamiento. El Elongator es un complejo muy conservado en levaduras, plantas, gusanos, moscas y humanos. Esto ha permitido la utilización de organismos modelo más simplificados (como levaduras), para entender cómo funciona el Elongator en eucariotas superiores. Sabemos que el Elongator lo constituyen seis proteínas denominadas Elp1, Elp2, Elp3, Elp4, Elp5 y Elp6; que se agrupan en dos subcomplejos llamados Elp123 y Elp456, formados por dos copias de sus respectivas subunidades (Figura). La combinación de distintas técnicas estructurales (cristalografía de rayos X, microscopía electrónica y entrecruzamiento-espectroscopía de masas) ha proporcionado información detallada (a nivel atómico) de la estructura de la mayoría de las subunidades que lo componen, así como de la arquitectura (a baja resolución) del Elongator, es decir, cómo estas subunidades se ensamblan para configurar el complejo. El subcomplejo Elp123 tiene forma bilobulada y simétrica, con las dos copias de la proteína Elp1 ocupando la parte central. En la periferia se sitúan las dos copias de la proteína Elp2, una a cada lado. Finalmente, Elp3 se localiza en el centro de cada lóbulo. El subcomplejo Elp456 forma un anillo en el que se alternan sus tres subunidades quedando cada una frente a su segunda copia (3). Curiosamente en el Elongator, Elp456 interacciona con uno solo de los lóbulos de Elp123. Esta asimetría es lo más sorprendente de la estructura del Elongator, ya que se desconoce qué determina que Elp456 se una a un lóbulo y no al otro, siendo ambos estructuralmente idénticos (4).

Estudios funcionales con las proteínas individuales han desvelado que Elp3 es la subunidad catalítica, encargada de unir y modificar el ARNt. Mutaciones específicas en Elp3 han sido descritas en pacientes de ELA, e incluso podrían estar vinculadas al desarrollo de determinados tipos de cáncer. Asimismo, Elp456, situado exactamente sobre el centro activo del complejo (Elp3), interacciona con el ARNt y es su actividad de hidrólisis de ATP (la ‘moneda’ energética de la célula) la que regula la unión y liberación del ARNt. Esto sugiere su posible implicación en la entrega o liberación del ARNt a la subunidad catalítica. Además, variantes genómicas de la subunidad Elp4 se han asociado al desarrollo de espinas centro-temporales en la epilepsia de Roland. Por último, Elp1 realiza una función de andamiaje dentro del complejo, y es capaz de unirse al ARNt. Precisamente una subpoblación de pacientes con disautonomía familiar presentan una forma truncada de la proteína Elp1, lo cual, dada su posición central en el Elongator, podría impedir el ensamblaje del complejo, afectando en consecuencia su actividad. En conjunto, la ubicación de las regiones de interacción con el ARNt en el complejo revela la existencia de una cavidad de tamaño suficiente para alojar (y modificar) un ARNt. Así, pese a tratarse de un modelo del Elongator a baja resolución, numerosas implicaciones funcionales se derivan del estudio de la interacción con el tRNA en el contexto del complejo entero. Sin embargo, falta esclarecer cómo mutaciones específicas en distintas subunidades del Elongator pueden causar tal variedad de enfermedades neurodegenerativas. Esperamos que en un futuro la obtención de estructuras a alta resolución del Elongator ayude a entender en detalle su funcionamiento y su papel en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

 

 

 figura RPC agosto 2018

 

Figura. El complejo Elongator y mutaciones asociadas a enfermedades.

 

REFERENCES

1- https://es.wikipedia.org/wiki/Traducci%C3%B3n_(gen%C3%A9tica)
2- Estructura de proteínas. Ed. Ariel Ciencia (2003). Coords. Carlos Gómez-Moreno Calera y Javier Sancho Sanz.
3- https://www.embl.fr/aboutus/communication_outreach/media_relations/2012/120219_Heidelberg/index.html
4- Dauden MI, JaciukM, Müller CW, Glatt S (2017) Structural asymmetry in the eukaryotic Elongator complex. FEBS Letters.doi: 10.1002/1873-3468

 

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Article published in June 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.06.1

Inma Sánchez Romero

Servicios de Investigación de la Universidad de Viena, Austria

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Neurotransmitters are chemical messengers essential for the communication between neurons. Recently, several optical sensors have been developed to visualize neurotransmitters with an unprecedented precision. These sensors allow to study neural connections and their adaptation ability, and hence to reveal the different cognitive processes involved in memory and learning.

Una característica clave del cerebro es la función de adquirir nueva información o “aprender”. El proceso de aprendizaje es crítico para la vida cotidiana y depende de las conexiones nerviosas y de su capacidad de adaptación.

En el cerebro, la información se transmite de una neurona a la siguiente a través de impulsos quimio-eléctricos. Cuando un impulso eléctrico o potencial de acción llega a una neurona, denominada presináptica (Fig. 1A), ésta libera agentes químicos, llamados neurotransmisores, al espacio sináptico. Los neurotransmisores se difunden rápidamente y se unen a receptores específicos ubicados en la membrana de la neurona receptora próxima, denominada postsináptica. Este proceso causa que los canales iónicos de la neurona postsináptica se abran y se propague el potencial de acción si la sinapsis es lo suficientemente robusta.

Algunos de los principales neurotransmisores reguladores del sistema nervioso central son aminoácidos, como el glutamato o la glicina (1). En condiciones normales, el glutamato y la glicina juegan un papel principal en los procesos de aprendizaje y memoria, ya que activan los receptores denominados AMPA y NMDA. Estos receptores son canales iónicos que permiten el paso de ciertos iones cuando son activados por la unión de sus sustratos. Este proceso causa que se propague el potencial de acción y por lo tanto la transmisión de la información. La activación simultánea y continuada de estos receptores provoca el reclutamiento de más receptores en la membrana de la neurona postsináptica. Como resultado, esa sinapsis es más sensitiva y la conexión entre las dos neuronas es más robusta que antes. Esta habilidad de las sinapsis de reforzarse o debilitarse con el tiempo en respuesta a un incremento o reducción de su actividad se conoce como plasticidad sináptica.

Se especula que la plasticidad sináptica es un proceso crítico en la memoria y el aprendizaje y que depende principalmente de los receptores NMDA. El conocimiento limitado que tenemos de la señalización de neurotransmisores en dichos procesos nos impide comprender por completo la plasticidad sináptica y por lo tanto los mecanismos del aprendizaje y la memoria.

En los últimos años se han desarrollado varios sensores ópticos para la visualización de glutamato (2, 3). Estos sensores están formados por un componente que une glutamato y un componente que produce fluorescencia. El mecanismo de acción común consiste en que las proteínas que unen glutamato sufren un cambio en su estructura al unir dicho sustrato. Este cambio estructural implica un cambio en la intensidad de fluorescencia del sensor. Por lo tanto, la presencia de glutamato se puede asociar al cambio de la fluorescencia que es detectado.

Hay tres tipos principales de sensores (Fig. 1B):

- FLIPE está formado por la proteína YbeJ, que une glutamato, y dos proteínas fluorescentes a ambos extremos de YbeJ: CFP (proteína cian fluorescente) y Venus. La unión de glutamato a YbeJ conlleva un cambio estructural que hace que la distancia entre las dos proteínas fluorescentes varíe, lo cual provoca un cambio en la intensidad de la fluorescencia.

- EOS está formado por el dominio S1S2 de un receptor AMPA, que une glutamato, y un compuesto químico fluorescente próximo al sitio de unión de glutamato. La unión del glutamato al dominio S1S2 conlleva un cambio conformacional que produce un cambio en la fluorescencia del compuesto.

- iGluSnFR está formado por la proteína GltI que se une a glutamato; y una proteína verde fluorescente desplegada y que por tanto no emite fluorescencia. Cuando GltI une glutamato, el cambio en su estructura hace que la proteína verde fluorescente se pliegue y que emita fluorescencia.

Los sensores ópticos han permitido cuantificar con éxito la liberación y recuperación de glutamato sináptico en cultivos de neuronas del hipocampo, con una resolución temporal de centésima de segundo (3). Además, iGluSnFR ha permitido determinar la concentración de glutamato y la visualización de sus trayectorias en sistemas neurológicos intactos, incluyendo cultivos neuronales y varios modelos animales.

El uso de sensores ópticos presenta varias ventajas: pueden ser introducidos en cultivos celulares y modelos animales, no son invasivos, se pueden emplear distintas longitudes de onda, y permiten detección sensible.

La activación neuronal implica una cascada de actividades de señalización a partir de las cuales se codifica y transmite información. Aunque en los últimos años se han desarrollado varios sensores ópticos para glutamato, calcio y voltaje, es también necesario desarrollar sensores adicionales para otros neurotransmisores con el fin de poder realizar un estudio más amplio de la actividad cerebral. Además, es necesario el avance en paralelo de la instrumentación óptica, los métodos de adquisición de imágenes y el procesamiento de datos.

 

 

figura inma sanchez romero

Figura 1. (A) Sinapsis y (B) sensores ópticos para glutamato. 

 

REFERENCES

1. https://web.stanford.edu/group/hopes/cgi-bin/hopes_test/about-glutamate-toxicity/
2. Lin MZ, Schnitzer MJ. Genetically encoded indicators of neuronal activity. Nat Neurosci. 2016 Aug 26;19(9):1142-53. doi: 10.1038/nn.4359. Review.
3. Chen Z, Truong TM, Ai HW. Illuminating Brain Activities with Fluorescent Protein-Based Biosensors. Chemosensors (Basel). 2017;5(4). pii: 32. doi: 10.3390/chemosensors5040032. Epub 2017 Nov 28.

 

 

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Article published in July 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.07.1

Antonio David Moreno

Unidad de Biocarburantes del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas

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The efficient conversion of biomass carbohydrates into fermentable sugars is of utmost importance for implementing a sustainable bioeconomy and reducing our dependence on oil-based products. Here, carbohydrate-active enzymes have much more to say than any other catalyst.

En un modelo de desarrollo sostenible y respetuoso con el medioambiente, el establecimiento de la denominada bioeconomía resulta fundamental para mantener el bienestar de las próximas generaciones [1]. Al igual que las refinerías petroleras obtienen productos como la gasolina, el diésel o el asfalto a partir del crudo, las biorrefinerías tienen como objetivo transformar la biomasatoda materia orgánica originada por un proceso biológico: residuos agrícolas y forestales, fracción orgánica de basuras, residuos industriales procedentes de la industria del papel o de cerveceras– en productos de interés comercial y 100% biodegradables.

El éxito en la implementación de una bioeconomía sostenible radica en el desarrollo de procesos eficientes para la conversión de la biomasa. Los carbohidratos, uno de los componentes mayoritarios de la biomasa, representan una excelente fuente de azúcares que ciertos microorganismos pueden transformar en biocombustibles (bioetanol y biodiésel), bioplásticos o aditivos de pinturas y cosméticos [2]. Sin embargo, la matriz estructural de la biomasa dificulta significativamente la accesibilidad de estos azúcares, limitando los procesos biológicos de conversión y haciendo necesario el pretratamiento de la biomasa mediante procesos físico-químicos. A su vez, la degradación de los carbohidratos a sus respectivas unidades de azúcar resulta un proceso complejo, ya que a pesar de tener una composición química muy similar (por ejemplo, la celulosa y el almidón están ambos formados por unidades de glucosa), existen múltiples posibilidades de combinación entre sus componentes. Esta variedad de composiciones es debido principalmente a: 1) la diversidad en la organización tridimensional de los azúcares, 2) las distintas posibilidades de unión entre los azúcares y 3) la presencia de enlaces con otros componentes no azucarados. Precisamente, ante esta variedad de composición, los biocatalizadores enzimáticos pueden ejercer un papel fundamental para la ruptura selectiva de los enlaces que conforman estas macromoléculas.

Las CAZymes, del inglés “Carbohydrate-Active enZymes”, son las enzimas que actúan sobre los carbohidratos. Según CAZy (la base de datos de lasCAZymes), actualmente se conocen cerca de 300 familias de módulos catalíticos y auxiliares con más de 100.000 entradas no redundantes, lo que demuestra la gran diversidad y complejidad de los procesos de degradación, y de formación de los carbohidratos [3]. Teniendo en cuenta su actividad primaria, las CAZymes se clasifican en 5 grupos, incluyendo, a su vez, las enzimas que actúan sobre la lignina [3, 4]. Es importante destacar que la lignina es un polímero no azucarado. Sin embargo, la inclusión de este conjunto de enzimas en las CAZymes se debe a que, en la naturaleza, la lignina se encuentra íntimamente asociada a los carbohidratos de la pared celular de las plantas y, por tanto, todas estas actividades están muy relacionadas entre sí.

La complejidad de los procesos de conversión de la biomasa hace necesaria la combinación de diferentes actividades para lograr una hidrólisis completa de sus carbohidratos. A modo de ejemplo, en la Figura pueden observarse las enzimas involucradas en la degradación del polisacárido estructural de las plantas, la celulosa. La presencia de cada una de las enzimas representadas en esta figura es imprescindible para poder obtener una hidrólisis completa de la celulosa, ya que sólo la acción combinada de estas actividades permite poder acceder a todos y cada uno de los enlaces correspondientes. Este hecho es uno de los factores limitantes para las biorrefinerías, dado que el conjunto de actividades requeridas depende directamente de la materia prima, dificultando la obtención de preparaciones enzimáticas de uso generalizado.

Con el fin de desarrollar y optimizar las preparaciones biocatalíticas para la degradación de la biomasa, los recientes avances en las técnicas globales de análisis masivo, denominadas ómicas, han favorecido la identificación de un gran número de nuevas CAZymes [3]. Estas enzimas, en su mayoría de origen bacteriano, permiten ampliar el “catálogo” de actividades disponibles tanto a nivel cuantitativo como cualitativo, ofreciendo una mayor versatilidad respecto a las condiciones de reacción (temperatura o pH). Asimismo, la combinación de técnicas bioinformáticas y de biología molecular ha permitido rescatar ancestros de las actuales CAZymes ya extintos. La recuperación de estos ancestros incrementa notablemente la posibilidad de generar, a través de procesos de evolución selectiva en el laboratorio, todo un conjunto de nuevos biocatalizadores con características específicas a un proceso concreto [5]. Sin lugar a dudas, estos progresos brindan un escenario muy prometedor para la obtención de biocatalizadores “a medida”, y suponen un auténtico paso adelante en la denominada revolución verde.

 

 Figura Antonio David Moreno

 

Figura. Degradación enzimática de la fibra de celulosa. La fibra de celulosa está constituida por la agrupación de cadenas lineales de glucosa (polímero de celulosa). A pesar de tener una composición química homogénea, la degradación de la celulosa requiere la acción sinérgica de diversas actividades enzimáticas. Las celobiohidrolasas (CBHs) degradan la celulosa desde ambos extremos liberando moléculas de celobiosa. Las endoglucanasas (EGs) y las monooxigenasas líticas de polisacáridos (LPMOs) rompen enlaces internos de la cadena de celulosa creando nuevos puntos de actuación para las CBHs. La celobiosa deshidrogenasa (CDH) se encarga de donar los electrones utilizados por las LPMOs. Finalmente, la β-glucosidasa degrada cada molécula de celobiosa en dos unidades de glucosa (esquema adaptado de Dimarogona, y col. [6]).

 

REFERENCES

[1] The role of the bioeconomy in Europe: https://www.openaccessgovernment.org/the-role-of-the-bioeconomy-in-europe/40883/
[2] From the sugar platform to biofuels and biochemicals:https://ec.europa.eu/energy/sites/ener/files/documents/EC%20Sugar%20Platform%20final%20report.pdf
[3] Carbohydrate-Active enZYmes Database – CAZy.: http://www.cazy.org
[4] Fillat, U; Ibarra, D.; Eugenio, M.E.; Moreno, A.D.; Tomás-Pejó, E.; Martín-Sampedro, R. Laccases as a potential tool for the efficient conversion of lignocellulosic biomass: A review. Fermentation 2017, vol. 3(2):17. doi:10.3390/fermentation3020017
[5] Alcalde, M. When directed evolution met ancestral enzyme resurrection. Microbial Biotechnology, 2017, vol. 10(1):22–24. doi: 10.1111/1751-7915.12452
[6] Dimarogona, M.; Topakas, E.; Christakopoulos, P. Cellulose degradation by oxidative enzymes. Computational and Structural Biotechnology Journal 2012, vol. 2(3):e201209015. doi: 10.5936/csbj.201209015

 

 

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Article published in May2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.05.1

José María de Pereda

Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (CSIC – Universidad de Salamanca)

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Epithelia are essential tissues in multicellular animals. Epithelia are glued, by means of a kind of molecular screws, to laminar structures named basement membranes. This attachment sites are essential for the integrity of tissues, such as the skin, and defects cause serious human diseases.

Los epitelios son tejidos cuyas células se unen formando láminas. Los epitelios están presentes en animales, donde recubren órganos y cavidades internas del cuerpo y forman glándulas. Uno de los epitelios más visibles es la epidermis, la capa externa de la piel; se trata de un epitelio estratificado, ya que está formado por varias capas de células.

Bajo los epitelios se extiende una fina lámina denominada membrana basal (1). A diferencia de los epitelios las membranas basales no están formadas por células sino que consisten mayoritariamente en proteínas que forman un entramado de sustancias externas a la célula denominado matriz extracelular. Las membranas basales actúan como soporte para el epitelio, median el anclaje al tejido conectivo que se sitúa por debajo y de esta forma actúan como barreras que regulan el paso selectivo de sustancias y nutrientes al epitelio. En la piel la membrana basal conecta la epidermis con la capa más profunda denominada dermis, que contiene vasos sanguíneos, glándulas y folículos pilosos (2).

Los epitelios se adhieren a la membrana basal a través de unas estructuras denominadas hemidesmosomas (3) que funcionan como tornillos. En ellos se conecta la matriz extracelular con los filamentos de queratinas que se sitúan dentro del citoplasma de las células epiteliales. Las queratinas son proteínas que forman un tipo de los denominados “filamentos intermedios”. Estos filamentos forman redes tridimensionales que contribuyen a que las células mantengan su forma. Las redes de filamentos de queratinas de células adyacentes están conectadas entre, sí, lo cual hace que los epitelios sean muy resistentes.

Los hemidesmosomas están compuestos por dos tipos de proteínas. Unas que atraviesan la membrana plasmática y por lo tanto tienen una región extracelular fuera de la célula y otra intracelular dentro. Este grupo incluye la integrina α6β4, el colágeno XVII (también denominado BP180 o BPAG2), y la proteína CD151. Un segundo tipo de proteínas se localizan exclusivamente en el citoplasma de la célula; éstas son la plectina y el “antígeno 1 del penfigoide ampolloso” conocido abreviadamente como BPAG1e.

α6β4 pertenece a la familia de las integrinas, un grupo de proteínas de adhesión que funcionan como pequeñas manos que las células tienen en su superficie y con las que se agarran a proteínas en la superficie de otras células o en la matriz extracelular. En concreto α6β4 se une a unas proteínas de la membrana basal denominadas lamininas. Por otro lado α6β4 interacciona con plectina y BPAG1e en el citoplasma. Estas dos proteínas se unen a la subunidad β4, cuya región intracelular es mucho más grande y completamente diferente a la de otras proteínas de la familia de las integrinas (4).

El colágeno XVII también se une a lamininas a través de su parte expuesta en la superficie de la célula, mientras que se une en el interior de la célula a la integrina α6β4, plectina y BPAG1e. Por último, la tercera proteína de membrana de los hemidesmosomas, CD151, no se une a proteínas de la membrana basal, sino que se asocia con α6β4 y modula su función.

Plectina y BPAG1e pertenecen a la familia de las plakinas (5). La principal función de las plakinas es conectar entre sí diversos filamentos del citoesqueleto y anclarlos a complejos de adhesión, como ocurre en los hemidemosomas. Plectina y BPAG1e son proteínas de gran tamaño con una estructura muy alargada, lo que les permite conectar proteínas relativamente muy separadas. Así en los hemidesmosomas plectina y BPAG1e se unen por un extremo a las proteínas transmembrana y por el otro a los filamentos de queratina. En conjunto en los hemidesmosomas se establece una cadena de conexiones entre las proteínas de la membrana basal y los filamentos del interior de la célula.
De las múltiples interacciones entre proteínas de los hemidesmosomas, la unión de α6β4 a plectina es la principal, ya que es necesaria para que se formen estos complejos. En cambio las otras proteínas se incorporan más tarde reforzando la estabilidad de los hemidesmosomas. De hecho, epitelios simples, denominados así porque tiene una sola capa de células, tienen hemidesmosomas más sencillos formados solo por α6β4 y plectina.

En aparente contraste con la adhesión estable en la que participan, los hemidesmosomas se desensamblan rápidamente durante procesos fisiológicos en los que las células necesitan moverse, como la cicatrización de heridas. La disolución de los hemidesmosomas se logra reduciendo la unión de plectina a α6β4.

La relevancia de los hemidesmosomas en la salud se pone de manifiesto por la alteración de sus componentes en enfermedades autoinmunes y genéticas. Auto-anticuerpos frente a colágeno XVII y BPAG1e causan el penfigoide ampolloso, una enfermedad que afecta a la piel dando lugar a la formación en ampollas. Por otro lado, alteraciones genéticas que afectan a proteínas de hemidesmosomas causan diversos tipos de epidermolísis bullosa (6). Este grupo de enfermedades afecta principalmente a la piel, la cual es extremadamente sensible en estos pacientes, dando lugar a la formación de ampollas con gran facilidad. A causa de la fragilidad de la piel estas enfermedades se conocen como Piel de Mariposa. A nivel histológico las alteraciones de los hemidesmosomas causan roturas en la zona de unión dermis-epidermis.

 

Figura de Pereda

Figura . Esquema de la localización de los hemidesmosomas en un epitelio estratificado, de las proteínas que los forman y de las interacciones que establecen entre ellas.

 

REFERENCES

1. https://es.wikipedia.org/wiki/Membrana_basal
2. https://es.wikipedia.org/wiki/Dermis
3. de Pereda et al. (2009). Advances and perspectives of the architecture of hemidesmosomes: lessons from structural biology. Cell Adh Migr. 3(4):361-364.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2802748/
4. Alonso García, N. (2013). Estudios estructurales de las proteínas de hemidesmosomas: integrina α6β4 y tetraspanina CD151. Tesis doctoral. Universidad de Salamanca.
http://hdl.handle.net/10366/123878 Descripción de integrina α6β4 en la introducción (páginas 7-14).
5. Ortega Portero, E (2012). Estudios estructurales y funcionales del dominio plakina de plectina. Tesis doctoral. Universidad de Salamanca.
http://hdl.handle.net/10366/115609 Descripción de plakinas en la introducción (páginas 3-16).
6. https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12000/epidermolisis-ampollosa

 

 

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