Article published in August 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.08.1

María I. Daudén

European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Heidelberg, Alemania

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The Elongator complex performs specific tRNA modifications that are essential for protein homeostasis and stability. The architecture of the Elongator allows us to integrate all the functional information in the context of the complex. Moreover, the mapping of the disease-related mutations on the structure will provide a better understanding of its medical implications.

La traducción es el mecanismo por el cual la información genética, almacenada en forma de ácidos nucleicos (ARN mensajero), se decodifica a un lenguaje de aminoácidos (1). Este proceso sucede en el citoplasma de la célula, donde los ribosomas ‘traducen’ el ARN mensajero para generar una proteína, que se caracteriza por tener una estructura tridimensional (3D) de la que se deriva su actividad (2). Para ello, los ribosomas utilizan unas moléculas mediadoras, llamadas ARN de transferencia (en adelante, ARNt),que por uno de sus extremos ‘leen’ el ARN mensajero y por el otro incorporan el aminoácido correspondiente formando la cadena polipeptídica que constituye la proteína. Es importante señalar que las proteínas adquieren su estructura 3D durante la traducción, es decir, que velocidades adecuadas de desplazamiento de los ribosomas sobre el ARN mensajero permiten que las proteínas se plieguen de forma adecuada. Uno de los factores determinantes de estas velocidades óptimas es la presencia de determinadas modificaciones en los ARNt, que aumentan la unión ARNt-ribosoma. Uno de los complejos modificadores de los ARNt es el Elongator, que realiza una modificación específica (carboximetilación) en algunos de los ARNt eucariotas. Modificaciones defectuosas en los ARNt generan pausas en los ribosomas, provocando cambios de registro y errores de lectura, que derivan en proteínas mal plegadas o agregadas, cuya función se ve afectada. El Elongator tiene especial relevancia médica, ya que mutaciones que afectan su integridad y/o actividad se relacionan con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como disautonomía familiar, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y varios tipos de epilepsia.

La combinación de estudios genéticos, bioquímicos y estructurales ha revelado la composición y estructura de este complejo, gracias a lo cual podemos estudiar su mecanismo de funcionamiento. El Elongator es un complejo muy conservado en levaduras, plantas, gusanos, moscas y humanos. Esto ha permitido la utilización de organismos modelo más simplificados (como levaduras), para entender cómo funciona el Elongator en eucariotas superiores. Sabemos que el Elongator lo constituyen seis proteínas denominadas Elp1, Elp2, Elp3, Elp4, Elp5 y Elp6; que se agrupan en dos subcomplejos llamados Elp123 y Elp456, formados por dos copias de sus respectivas subunidades (Figura). La combinación de distintas técnicas estructurales (cristalografía de rayos X, microscopía electrónica y entrecruzamiento-espectroscopía de masas) ha proporcionado información detallada (a nivel atómico) de la estructura de la mayoría de las subunidades que lo componen, así como de la arquitectura (a baja resolución) del Elongator, es decir, cómo estas subunidades se ensamblan para configurar el complejo. El subcomplejo Elp123 tiene forma bilobulada y simétrica, con las dos copias de la proteína Elp1 ocupando la parte central. En la periferia se sitúan las dos copias de la proteína Elp2, una a cada lado. Finalmente, Elp3 se localiza en el centro de cada lóbulo. El subcomplejo Elp456 forma un anillo en el que se alternan sus tres subunidades quedando cada una frente a su segunda copia (3). Curiosamente en el Elongator, Elp456 interacciona con uno solo de los lóbulos de Elp123. Esta asimetría es lo más sorprendente de la estructura del Elongator, ya que se desconoce qué determina que Elp456 se una a un lóbulo y no al otro, siendo ambos estructuralmente idénticos (4).

Estudios funcionales con las proteínas individuales han desvelado que Elp3 es la subunidad catalítica, encargada de unir y modificar el ARNt. Mutaciones específicas en Elp3 han sido descritas en pacientes de ELA, e incluso podrían estar vinculadas al desarrollo de determinados tipos de cáncer. Asimismo, Elp456, situado exactamente sobre el centro activo del complejo (Elp3), interacciona con el ARNt y es su actividad de hidrólisis de ATP (la ‘moneda’ energética de la célula) la que regula la unión y liberación del ARNt. Esto sugiere su posible implicación en la entrega o liberación del ARNt a la subunidad catalítica. Además, variantes genómicas de la subunidad Elp4 se han asociado al desarrollo de espinas centro-temporales en la epilepsia de Roland. Por último, Elp1 realiza una función de andamiaje dentro del complejo, y es capaz de unirse al ARNt. Precisamente una subpoblación de pacientes con disautonomía familiar presentan una forma truncada de la proteína Elp1, lo cual, dada su posición central en el Elongator, podría impedir el ensamblaje del complejo, afectando en consecuencia su actividad. En conjunto, la ubicación de las regiones de interacción con el ARNt en el complejo revela la existencia de una cavidad de tamaño suficiente para alojar (y modificar) un ARNt. Así, pese a tratarse de un modelo del Elongator a baja resolución, numerosas implicaciones funcionales se derivan del estudio de la interacción con el tRNA en el contexto del complejo entero. Sin embargo, falta esclarecer cómo mutaciones específicas en distintas subunidades del Elongator pueden causar tal variedad de enfermedades neurodegenerativas. Esperamos que en un futuro la obtención de estructuras a alta resolución del Elongator ayude a entender en detalle su funcionamiento y su papel en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

 

 

 figura RPC agosto 2018

 

Figura. El complejo Elongator y mutaciones asociadas a enfermedades.

 

REFERENCES

1- https://es.wikipedia.org/wiki/Traducci%C3%B3n_(gen%C3%A9tica)
2- Estructura de proteínas. Ed. Ariel Ciencia (2003). Coords. Carlos Gómez-Moreno Calera y Javier Sancho Sanz.
3- https://www.embl.fr/aboutus/communication_outreach/media_relations/2012/120219_Heidelberg/index.html
4- Dauden MI, JaciukM, Müller CW, Glatt S (2017) Structural asymmetry in the eukaryotic Elongator complex. FEBS Letters.doi: 10.1002/1873-3468

 

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