Autofagia: cómo nuestras células se reciclan

Especial Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2016

Artículo publicado en enero de 2017

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2017.01.2

Patricia Boya

Grupo de investigación "Autofagia en la fisiopatología de los organismos", CIB-CSIC
Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

 

Descargar artículo (pdf)

La autofagia es un proceso de reciclaje presente en todas la células que permite la degradación dentro de los lisosomas de componentes celulares dañados o prescindibles. Es una respuesta esencial al ayuno nutricional y permite mantener la viabilidad en situaciones de estrés.

 

Autofagia significa "comerse a sí mismo". El término lo acuñó ya en los años 60 Christian de Duve, -premio Nobel en 1974 por el descubrimiento de los lisosomas- y lo definió en contraposición a heterofagia, proceso por el cual la célula degrada componentes ajenos como las bacterias tras fagocitosis o el material extracelular durante la endocitosis.
La autofagia comienza cuando el material intracelular que va a ser degradado es englobado por una doble membrana que crece hasta cerrarse por completo para formar un orgánulo llamado autofagosoma. El proceso continúa con la fusión de este autofagosoma con el lisosoma, un orgánulo que contiene las enzimas hidrolíticas que van a degradar el material celular. Posteriormente en el autofagolisosoma, los productos finales de esta degradación, como los aminoácidos, los ácidos grasos, los azúcares y los nucleótidos, salen al citoplasma, a través de transportadores que están en la membrana del lisosoma, donde pueden ser ya reciclados y utilizados en nuevos procesos celulares.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año 2016 ha recaído en Yoshinori Ohsumi del Instituto Tecnológico de Tokio, Japón, por descubrir las bases moleculares del proceso de autofagia. El avance crucial para el campo que ha llevado a cabo el Prof. Ohsumi y por el cual ha sido galardonado con el Premio Nobel, consistió en buscar una estrategia para poder observar los autofagosomas en levaduras -el organismo modelo con el que él trabajaba- e identificar los genes que regulaban el proceso. El laboratorio del Prof. Ohsumi había generado levaduras mutantes de las proteasas de la vacuola, que es el equivalente del lisosoma en los eucariotas superiores. Cuando estas cepas eran sometidas a ayuno, Ohsumi observó que acumulaban los autofagosomas dentro de la vacuola. Además los estudios con microscopía electrónica le permitieron determinar que esos autofagosomas contenían orgánulos celulares así como porciones del citoplasma (1). El Prof. Ohsumi disponía ahora de nuevas herramientas que permitían observar los autofagosomas y estudiar el proceso a nivel bioquímico, manipulando la levadura para obtener nuevos mutantes en los que ya se acumulasen estos autofagosomas. Estos experimentos permitieron encontrar los primeros 15 genes que regulaban el proceso de autofagia a los que denominaron genes apg de: autophagy (2). Todos estos mutantes compartían las mismas alteraciones, no formaban autofagosomas y tenían deficiencias en la degradación de proteínas en situaciones de ayuno, que conducían a la muerte si se prolongaba, además de otras deficiencias importantes en funciones básicas. Estos datos permitieron concluir que en levaduras la autofagia era una importante respuesta para degradar componentes celulares y mantener la viabilidad en situaciones de privación de nutrientes. En la actualidad estos genes han cambiado de nombre y se llaman genes Atg seguido de un número (3). Los quince primeros Atgs son los mismos 15 genes Apgs que descubrió Yoshinori Ohsumi. Trabajos posteriores de su laboratorio permitieron afinar los métodos de estudio del proceso de autofagia así como entender el mecanismo molecular de la formación del autofagosoma (4). Por otro lado, al haber identificado los genes reguladores del proceso fue posible demostrar la existencia de homólogos de estos genes en otras especies como el gusano, las plantas y el hombre (5).
La autofagia es una respuesta esencial frente al ayuno nutricional, y permite la supervivencia celular en situaciones de estrés (6). Hoy en día sabemos de la importancia vital de la autofagia en la fisiología de todos los eucariotas. Gracias a conocer los reguladores moleculares se ha podido manipular el proceso de autofagia y observar las consecuencias para el funcionamiento de las células en los diferentes tejidos. Estos estudios han demostrado, por ejemplo, que es esencial mantener un nivel de autofagia para mantener las neuronas limpias, ya que en animales donde se inhibe la autofagia en las neuronas, éstas acumulan "basura celular", lo que tiene importantes consecuencias para el funcionamiento de las mismas (7, 8). Alteraciones del proceso de autofagia se han observado en numerosas patologías como la diabetes, el cáncer y las enfermedades infecciosas. Entender mejor este proceso es esencial para intentar buscar nuevas terapias para tratar las enfermedades humanas (9).

 

 

 Untitled 1

 Figura. Fases del proceso de autofagia.

 

REFERENCIAS

1. Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. & Ohsumi, Y. Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. J Cell Biol 119, 301-311 (1992).
2. Tsukada, M. & Ohsumi, Y. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett 333, 169-174 (1993).
3. Klionsky, D.J. et al. A unified nomenclature for yeast autophagy-related genes. Dev Cell 5, 539-545 (2003).
4. Ichimura, Y. et al. A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature 408, 488-492 (2000).
5. Mizushima, N. et al. A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398 (1998).
6. Boya, P. et al. Inhibition of macroautophagy triggers apoptosis. Mol Cell Biol 25, 1025-1040. (2005).
7. Hara, T. et al. Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice. Nature 441, 885-889 (2006).
8. Komatsu, M. et al. Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice. Nature 441, 880-884 (2006).
9. Kroemer, G. Autophagy: a druggable process that is deregulated in aging and human disease. J Clin Invest 125, 1-4 (2015).

 

 

 

Ver artículos de otros meses

 

Entrevista

Patricia Boya
Grupo de investigación "Autofagia en la fisiopatología de los organismos", CIB-CSIC

Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

 

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿le influyó alguien de forma especial?

R.- No recuerdo querer ser otra cosa que científica. Uno de mis primeros recuerdos en ese sentido era mirar por el ocular de un microscopio -medio de juguete que había pedido por mi cumpleaños- cómo se movían los "bichitos" que había en el agua de los charcos. Aunque físico teórico, mi padre tenía una gran interés por la biología y por el origen de la vida que me trasmitió desde pequeña. Posteriormente una profesora de biología, Carmen Díez, en el Instituto Goya en Zaragoza acabó de despertar en mí la pasión por la biología y por conocer cómo funcionan las células y nuestro cuerpo.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Al finalizar el Instituto, cursé primero de Biología en la Universidad de Texas en Austin a la vez que mi padre realizaba un año sabático en esa Universidad. Posteriormente continué mis estudios de Biología en la Universidad de Navarra. Durante los veranos de la carrera hice estancias en diferentes laboratorios, la primera con una beca de introducción a la investigación del INIA para realizar un proyecto sobre cepas patógenas de E. Coli. Mi tesis doctoral la hice en la misma Universidad estudiando el papel del factor de transcripción NF-kB en la infección por el virus de la hepatitis C, donde demostramos su papel citoprotector. Con la idea de seguir la carrera investigadora contacté con Guido Kroemer en el CNRS en París y realicé una estancia postdoctoral en su laboratorio con un contrato Marie Curie. Durante esos años estudié la relación entre el daño en los lisosomas y la muerte celular. En concreto demostramos que al bloquear la actividad de los lisosomas las células acumulaban autofagosomas y morían. En aquellos momentos la idea que predominaba en el campo era que la autofagia era un tipo de muerte celular, llamada muerte celular de tipo II en contraposición a la muerte celular de tipo I o apoptosis. Lo que demostramos nosotros y que fue un cambio de paradigma en el campo es que las células activan la autofagia como mecanismo de supervivencia y que el aumento de autofagosomas no indica que la autofagia se active sino que también se puede observar al inhibir las fases finales del proceso. Aunque estos resultados no se publicaron en una revista de alto impacto, el artículo posee más de 1000 citas lo que da una idea de la importancia de este descubrimiento. Desde entonces mi investigación se centra en entender por qué la autofagia es esencial para la homeostasis celular y cómo su desregulación tiene importantes consecuencias en la fisiopatología de los organismos. En la vida tomas decisiones que tienen consecuencias que ni puedes imaginar en ese momento, en mi caso estoy contenta con todas ellas. El hecho de haber tenido experiencias en tantos laboratorios ha sido esencial para darme cierta flexibilidad a la hora de investigar en temas nuevos.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Creo que para ser científico hay que tener vocación, ser perseverante, trabajador y crítico. Este trabajo es una carrera de fondo y en muchas ocasiones es muy dura. Creo que es esencial mantener la ilusión y que te levantes por la mañana y pienses con agrado en lo que vas a hacer ese día. Dar consejos es difícil, a mi me ha ayudado haber trabajado en diferentes entornos, con muchos recursos y con pocos, eso te ayuda también a saber apreciar todas la situaciones. El hecho de ser madre también ha influido positivamente en mi carrera, aprendes a priorizar, a ser más eficaz y a desconectar. Es como tener dos vidas; es muy enriquecedor y divertido aunque claro también es a veces complicado y cansado.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia¿ ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- Mi trabajo está enfocado a entender cómo los lisosomas y los procesos en los que intervienen, como la autofagia, participan en la biología de las células y tejidos. Uno de mis intereses científicos es entender cómo la autofagia interviene en procesos básicos como la diferenciación y la proliferación celular. Estamos también intentando entender por qué alteraciones en los procesos de autofagia participan en los procesos de envejecimiento fisiológico y cómo las alteraciones en los lisosomas, como la permeabilización de la membrana lisosomal, participan en estos procesos y en algunas enfermedades neurodegenerativas. En ese sentido hemos propuesto que restaurar la actividad lisosomal podría ser beneficiosa en enfermedades como Parkinson o en otras raras como la Retinosis Pigmentaria o la enfermedad de Niemann Pick. Además creemos que favorecer la autofagia puede ser otra estrategia para proteger las neuronas en diferentes situaciones de estrés, por ejemplo eliminando agregados proteicos y orgánulos dañados como las mitocondrias. En ese sentido creemos que la mitofagia y otras formas de autofagia selectiva podrían ser una nueva diana terapéutica para algunas enfermedades neurodegenerativas. El objetivo último de mi investigación es intentar buscar nuevas terapias y aproximaciones para las enfermedades humanas. Para ello hemos puesto a punto nuevos métodos de cribado que nos permitan seleccionar moléculas, y nuevas aproximaciones experimentales para la determinación de los procesos de la autofagia in vivo y para determinar la eliminación de mitocondrias por autofagia. En resumen mi trayectoria científica durante los últimos años se centra en entender por qué la autofagia es un mecanismo esencial para la homeostasis celular y cómo su desregulación tiene importantes consecuencias en la fisiopatología de los organismos con la idea de buscar nuevas terapias, basadas en su modulación, para el tratamiento de algunas enfermedades humanas.
Creo que quedan muchísimas cosas por descubrir en el campo de la autofagia y hay sitio para nuevas ideas y aproximaciones. En ese sentido en España el interés por el proceso de la autofagia ha crecido de manera exponencial en los últimos años gracias en parte al establecimiento de colaboraciones entre diferentes grupos de investigación. En ese sentido hemos creado una red de excelencia para el estudio de la autofagia www.autofagia.org que está abierta a nuevos grupos. Creo que favorecer las colaboraciones nos va a ayudar a ser más competitivos en la situación actual de escasez de recursos.

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Creo que sería muy importante potenciar la investigación en nuestro país. Para ello es esencial que haya un pacto por la ciencia y que la financiación sea independiente del color del gobierno. Tenemos que concienciar a la sociedad y a los políticos que hay que tener visión de futuro, que la inversión en investigación no tiene frutos en cuatro años y que lo que ahora se invierta servirá para darle un futuro mejor a nuestros hijos, ¿o no queremos todos eso?. En mi opinión hay que favorecer tanto la ciencia básica como la aplicada y hay que generar una masa crítica que permita colaboraciones y sinergias entre grupos. Tendríamos que intentar tener un sistema más flexible para la contratación y poder tener personal con continuidad que permita mantener y mejorar la tecnología y los métodos desarrollados por los grupos de investigación. Creo que un sistema basado en el funcionariado es una pérdida de recursos y que tendría que ser un modelo flexible basado en evaluaciones cada cierto tiempo y con incentivos económicos al trabajo bien hecho. A pesar de todo creo que con los recursos tan limitados y la enorme carga burocrática que tenemos el nivel científico que tenemos en este país es muy alto y es gracias al gran esfuerzo que realizamos los que amamos esta profesión. Tenemos que seguir teniendo ilusión para continuar avanzando.

 

Perfil biográfico

Patricia Boya
Grupo de investigación "Autofagia en la fisiopatología de los organismos", CIB-CSIC
Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

Patricia Boya (Valladolid, 1971) dirige el grupo de investigación "Autofagia en la fisiopatología de los organismos" en el CIB-CSIC. Obtuvo el Doctorado en el año 2000 por la Universidad de Navarra, y realizó estancias postdoctorales en el CNRS y la Universidad de Cambridge (2001-2004). Durante esta etapa Patricia demostró que la autofagia es un mecanismo citoprotector en las células de mamífero y no un mecanismo de muerte celular como se pensaba hasta ese momento. En el año 2004 consiguió un contrato Ramón y Cajal incorporándose al CIB, donde comenzó su investigación independiente en autofagia. Sacó la plaza de Científica Titular en el año 2009 y es Investigadora Científica desde el 2016. Su interés se centra en entender por qué la autofagia es un proceso esencial en homeostasia de las células, cuáles son sus implicaciones en la fisiología de los organismos y en la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas basadas en modular este proceso.

Socios Protectores