Diabetes tipo II y neurodegeneración, mecanismos de su relación

Artículo publicado en agosto de 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2018.08.1

Francisco Centeno Velázquez

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Genética de la Universidad de Extremadura

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Hay una mayor incidencia de Alzheimer en personas con diabetes tipo II. Una de las características de la diabetes tipo II es la hiperosmolaridad del entorno celular como consecuencia de la mayor cantidad de solutos circulantes, entre ellos glucosa. Utilizando sorbitol como osmolito, hemos encontrado que los neuroblastos humanos mueren por hiperosmolaridad, teniendo lugar en este proceso la activación de la caspasa 3, mediada por la proteína quinasa JNK, y la proteólisis de Tau, que en su forma agregada es marcador de Alzheimer y otras tauopatías. La inhibición de las JNKs bloquea la activación de la caspasa3, la proteólisis celular y la muerte neuronal, por lo que JNKs pueden ser una diana farmacológica para disminuir la incidencia de Alzheimer en las personas que padecen diabetes tipo II.

Desde hace ya algún tiempo, en nuestro grupo de investigación estudiamos los mecanismos que están implicados en la muerte neuronal por apoptosis y su posible relación con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y otras tauopatías, patologías que transcurren con el depósito intracelular de una proteína llamada Tau en forma de agregados. Así, usando cultivos primarios de neuronas de rata hemos observado que cuando dejan de recibir estímulos, estas neuronas mueren y lo hacen por apoptosis, un mecanismo de muerte que da como resultado que la célula es eliminada sin que su contenido se libere, y por tanto, sin que se genere inflación y dolor. En estos estudios encontramos que hay proteínas, llamadas proteínas quinasas (modifican a otras proteínas añadiéndoles un grupo fosfato y así modulan su función), que regulan el proceso de apoptosis, sobre todo mediando en la activación de proteasas que son las que proteolizan (rompen) a otras proteínas y así llevan a cabo el proceso de “demolición” de las células que lo sufren. Esas proteasas se denominan caspasas (1-3).

Los datos clínicos muestran la mayor incidencia de Alzheimer en personas que padecen diabetes tipo II, pero la relación entre ambas permanece oculta. Nosotros hicimos un planteamiento diferente, y nos fijamos en que una de las características de la diabetes tipo II es un aumento de solutos circulantes en sangre, notablemente glucosa, y por tanto, las células en estas condiciones estaban sometidas a un medio más osmolar (hiperosmolar). En estas condiciones, llamadas de manera genérica como estrés hiperosmolar, las células responden perdiendo agua para adaptarse a ese medio externo en un intento de bajar su osmolaridad. Para simular estas condiciones de hiperosmolaridad, pero sin hiperglucemia, utilizamos sorbitol, químicamente muy similar a la glucosa.

Así, cuando sometíamos a neuroblastos humanos a un estrés hiperosmolar con sorbitol, observábamos que la proteína Tau se proteolizaba (rompía) generando un fragmento más pequeño de la misma que permanecía estable. Desde el inicio del estrés hiperosmolar, los neuroblastos sufren un cambio morfológico, las células se arrugan, y al cabo de 6-8 horas después de un estrés hiperosmolar de 0,5-1 hora, las células morían. Encontramos que muy rápidamente, en la primera media hora tras el estrés hiperosmolar, se activaban tres tipos de proteasas celulares, las caspasas, las catepsinas y las calpaínas. Utilizando inhibidores de estas proteasas encontramos que sólo la inhibición de las caspasas bloqueaba la proteólisis de Tau y la muerte de los neuroblastos (4).

Estudiamos entonces cómo se podría regular esta activación de caspasas, y en concreto de la caspasa 3, que era la responsable de la proteólisis celular. Para ello analizamos qué proteínas quinasas se activaban por el estrés hiperosmolar con sorbitol. Observamos que muy rápidamente, en pocos minutos, se activaban todos los componentes de un grupo de proteínas quinasas denominadas MAPK, y de entre ellas las ERKs, y las proteínas quinasas activadas por estrés, las p38s y las JNKs. Utilizando inhibidores específicos de cada una de estas vías encontramos que sólo la inhibición de las JNKs bloqueaba la activación de la caspasa 3 y también la proteólisis de Tau. Por tanto, este modelo nos permitió concluir que la hiperosmolaridad activa a las MAPK, y que de entre ellas, la activación de JNK es la responsable de la activación de la caspasa 3 y de la proteólisis de Tau (figura 1) (5).

En futuros estudios trataremos de ver si esta forma proteolizada de Tau también se agrega, si participa en la muerte neuronal observada y buscaremos inhibidores de JNKs que puedan tener uso farmacológico.

 

 

 figura ANC agosto 2018


 

Referencias:

1. Mora A, et al. (2001) Lithium inhibits caspase 3 activation and dephosphorylation of PKB and GSK3 induced by K1 deprivation in cerebellar granule cells. Journal of Neurochemistry 78, 199-206.
2. Mora A, et al. (2002) Lithium blocks the PKB and GSK3 dephosphorylation induced by ceramide through protein phosphatase-2A. Cellular Signalling 14, 557– 562.
3. Mora A, et al. (2002) Different dependence of lithium and valproate on PI3K/PKB pathway. Bipolar Disorders 4, 195–200.
4. Olivera Santa-Catalina M, et al. (2016) Hyperosmotic Stress Induces Tau Proteolysis by Caspase-3 Activation in SH-SY5Y Cells. Journal of Cellular Biochemistry 117, 2781–2790.
5. Olivera Santa-Catalina M, et al. (2017) JNK signaling pathway regulates sorbitol-induced Tau proteolysis and apoptosis in SH-SY5Y cells by targeting caspase-3. Archives of Biochemistry and Biophysics 636, 42–49.

 

 

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Entrevista

Francisco Centeno Velázquez

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Genética de la Universidad de Extremadura

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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? 

R.- Desde pequeño he sido muy curioso, me hacía preguntas a mí mismo y a los demás, sobre lo que observaba y sobre mi entorno, muchas veces sin respuestas. No fue hasta llegar a la universidad que me di cuenta que la investigación es la búsqueda de respuestas a esas preguntas, y ahí fue cuando decidí intentar ser científico.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Cursé los estudios de Biología en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Extremadura (1986) y soy Doctor en Ciencias Biológicas por la misma Universidad (1991). Mi Tesis Doctoral fue muy Biofísica y me fui a hacer un postdoctoral al CNRS en París para aprender técnicas de manipulación génica y expresión heteróloga de proteínas de membrana. Volví a España a finales de 1994 como Ayudante a la Universidad de Extremadura en la Facultad de Veterinaria en Cáceres. Desde 1998 soy Profesor Titular de Universidad, y allí organicé y coordiné el Grupo de Investigación en Enfermedades Neurodegenerativas, grupo que sigo coordinando en la actualidad. En el 2011 me mudé a la Facultad de Ciencias de la Universidad de Extremadura en Badajoz, y aquí continúo.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? 

R.- Son varias, y desde mi punto de vista todas ellas deben estar presentes. La primera es la curiosidad, un investigador debe mostrar curiosidad, debe hacerse preguntas sobro los cómo y porqués de lo que observa. Otra característica de un buen investigador es que debe ser un buen observador, debe estar siempre atento a lo que muestran los experimentos para poder extraer toda la información de los resultados. También debe ser una persona abierta y permeable a lo que le sugieren y a los cambios que el conocimiento va generando; en definitiva, debe ser una persona alejada de los dogmas. Y por último, considero que un investigador debe ser una persona perseverante, muy constante, ya que la investigación es una carrera de fondo, que los resultados, a menudo, tardan en llegar, por lo que no hay que desfallecer.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Para mí, el principal descubrimiento del siglo XX fue dar a conocer la estructura de la doble hélice de ADN, la conformación B del ADN realizada por James Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins yRosalind Franklin. Este descubrimiento ha sido la base que ha permitido generar gran parte del conocimiento actual en Biología Molecular, desde la PCR hasta las formas actuales de edición del ADN pasan por haber podido conocer esta estructura.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- La Ley de la Ciencia, Tecnología e Innovación en España es relativamente reciente, 2011, pero vino a dar estructura a la carrera científica, y a dejar claros los caminos y vías que hay que recorrer para llegar a ser científico. Considero que es una buena aportación. Sin embargo, no hay presupuesto para ponerla en marcha. De qué vale definir las etapas, categorías y entes que forman parte del sistema si después no hay presupuesto para que entren al sistema las personas que han de hacerlo mover. Además, considero que las estructuras de investigación siguen siendo excesivamente rígidas y que todavía queda desarrollo normativo que favorezca mucho más la movilidad de los investigadores entre los diferentes agentes del sistema español de ciencia y tecnología.

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Para mí el principal camino por recorrer es el de la financiación de la Ciencia en España. Considero que hasta que no se garantice un mínimo de porcentaje del PIB español para la I+D+I en España, seguiremos teniendo los problemas que hoy vivimos, sobre todo en la carrera investigadora y en ser capaces de reincorporar al sistema a la diáspora de buenísimos investigadores que tenemos por todo el mundo. Para ello, yo considero que debe ser un mandato constitucional la inversión anual de un porcentaje mínimo del PIB en I+D+I. Así y sólo así se garantizará que, independientemente de la ideología o de los vaivenes económicos, el sistema será sostenible y muy rentable para la sociedad en la que vivimos. Y a partir de ahí, poner en marcha la ley que nos dimos en el 2011, pero sobre todo invirtiendo en las personas, en los investigadores que puedan formar parte del sistema de Ciencia, Tecnología e Innovación español. Hay que recordar que en España, ciencia, y ciencia competitiva y excelente, se hace no sólo en los grandes centros, también en las universidades. Y hay que recordarlo porque debe descentralizarse la inversión para que el sistema no se colapse. Si nos olvidamos de la inversión en ciencia de las universidades, nos estaremos olvidando del lugar donde se forma la mayoría de los investigadores. En definitiva, nos queda casi todo por hacer.

 

Perfil biográfico

Francisco Centeno Velázquez

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Genética de la Universidad de Extremadura

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Francisco Centeno Velázquez nació en Mérida (Badajoz) en el año 1963. Licenciado en Ciencias Biológicas (1986) y Doctor en Ciencias Biológicas (1991) por la Universidad de Extremadura. Hizo estancias postdoctorales becado por el MRC francés y por el MEC español en el Centro de Genética Molecular de Gif-sur Yvette, en el Servicio de Biofísica de Proteínas de Membrana de Saclay, ambos del CNRS, y en la Universidad de Copenhague. Es profesor Titular del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Genética de la Universidad de Extremadura desde 1998 y coordina el Grupo de Investigación en Enfermedades Neurodegenerativas (GIEN) del Sistema de Ciencia y Tecnología de Extremadura. Estuvo 18 años en la Facultad de Veterinaria (Cáceres) y desde hace 7 está adscrito a la Facultad de Ciencias (Badajoz). Ha dirigido 7 tesis doctorales, dos más en curso, y tiene más de 40 artículos publicados.

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