Sobre la evaluación temprana del riesgo, o “How to make a long story short"

Artículo publicado en mayo de 2019

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2019.05.1

María Monsalve Pérez

Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (CSIC-UAM)

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En el área del metabolismo, cuando se llega al estado patológico, nuestro organismo ha recorrido ya un largo camino disfuncional. Para prevenir de manera efectiva el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, degenerativas, procesos tumorales, así como para garantizar que las opciones terapéuticas elegidas se adecuan al paciente, hay que poder identificar y monitorizar las alteraciones de manera temprana y sistemática mediante el desarrollo de herramientas altamente específicas y de reducido coste.

Todas las enfermedades en las que la disfunción metabólica juega un papel relevante se caracterizan porque las células presentan mitocondrias disfuncionales, que tienen una pobre capacidad de síntesis de ATP y producen cantidades elevadas de anión superóxido por unidad de flujo electrónico, generando a su vez otras especies reactivas de oxígeno (1). Esta situación, denominada comúnmente estrés oxidativo de origen mitocondrial, causa entre otros efectos el daño oxidativo en el DNA mitocondrial. La acumulación progresiva de mutaciones en el DNA mitocondrial hace que la célula pierda progresivamente la capacidad de utilizar su mitocondria, su plasticidad metabólica, hasta que se llega a un punto de no retorno, donde la célula no puede responder adecuadamente a un aumento en la demanda energética (2).

La presencia de disfunción mitocondrial en un gran número de patologías está totalmente establecida, pero no así la relación causa-efecto. Parte de nuestro trabajo es estudiar esta relación causal, y una vez demostrada, utilizar el análisis de la función mitocondrial para el diagnóstico y seguimiento de estas enfermedades (3).

Una de las aplicaciones en las que estamos trabajando tiene que ver con el tratamiento con los fármacos antipsicóticos de segunda generación (https://itn-treatment.eu/). Estos fármacos, que son la primera línea del tratamiento de los esquizofrénicos, tienen unos efectos metabólicos muy relevantes, los pacientes aumentan fuertemente de peso y en muchos casos desarrollan diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. Los efectos metabólicos son tan graves que comprometen la adherencia al tratamiento.

Trabajamos sobre la hipótesis de que la capacidad de un organismo dado de catabolizar o degradar estos fármacos, muy dependiente de la actividad mitocondrial, es fundamental para definir su riesgo de desarrollo de alteraciones metabólicas.

Los fármacos son por definición xenobióticos, moléculas que no existen en la naturaleza, por lo que los organismos las reconocen como extrañas. Los fármacos se diseñan para lograr alcanzar todas las células del organismo, en especial los neurofármacos, y para que duren el mayor tiempo posible en circulación, por lo que consisten normalmente en lípidos con estructura anfipática capaz de atravesar membranas biológicas, y muy estables. El metabolismo de los fármacos ocurre fundamentalmente en el hígado y consta de varias fases, la primera suele ser una fase de activación, en la cual se agregan grupos reactivos que facilitan la modificación enzimática, en una segunda fase.
El catabolismo de fármacos tiene por tanto unos requerimientos energéticos muy altos, y requieren de una actividad mitocondrial muy eficiente. Además, los circuitos que regulan el control de la actividad mitocondrial son los mismos que controlan la expresión de las enzimas que se encargan de degradar los fármacos. Cuando el catabolismo de los fármacos no se produce de manera adecuada, se acumulan intermediarios tóxicos que pueden dañar el tejido. Por otra parte, es frecuente que los fármacos sean capaces de entrar en la mitocondria y alterar de manera directa el metabolismo energético por lo que parece fundamental que el organismo deba mantener una buena capacidad de regeneración de la función mitocondrial (biogénesis mitocondrial).

En este contexto, cabe resaltar que los estudios previos de nuestro grupo y de otros han venido a demostrar que la disfunción mitocondrial es suficiente para el desarrollo de enfermedades vasculares (4).

En nuestro grupo estamos evaluando si la determinación de la respuesta temprana a nivel del metabolismo oxidativo a un fármaco en el hígado puede predecir el desarrollo de enfermedades cardiovasculares con el fin de poder ajustar la química al paciente y prevenir así, en la medida de lo posible, el desarrollo de estas enfermedades.

En un paciente no podemos evaluar de manera directa el efecto temprano de una dosis farmacológica en el hígado. Sin embargo, dado que el hígado es el órgano central del metabolismo, el impacto sobre el metabolismo hepático creemos que es medible en sangre, lo que pone a nuestra disposición un medio no invasivo de evaluación.

De hecho, estudios previos del grupo demostraron que es posible medir en sangre cambios en el metabolismo a nivel sistémico y que éstos tienen capacidad predictiva en el contexto cardiovascular (5).

Gracias a que para cada tipo de fármaco hay disponibles una significativa variedad de variantes químicas, se pueden seleccionar aquellos fármacos que supongan un menor estrés metabólico para cada paciente.

El hecho de que la población expuesta a un número considerable de fármacos de manera crónica sea cada vez mayor complica la evaluación de los efectos secundarios a largo plazo de los tratamientos. Creemos que este tipo de aproximaciones puede tener un gran impacto, ayudando a determinar la eficacia y disminuir los riesgos de los tratamientos.

 

 imagen ANC mayo 2019

 

Referencias:

1.- Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017 May;1863(5):1066-1077. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.11.010. Epub 2016 Nov 9.
2.- Redox Biol. 2016 Aug;8:43-50. doi: 10.1016/j.redox.2015.12.008. Epub 2015 Dec 24.
3.- Antioxid Redox Signal. 2017 Dec 1;27(16):1332-1346. doi: 10.1089/ars.2016.6836. Epub 2017 Apr 14.
4.- Angiogenesis. 2016 Apr;19(2):217-28. doi: 10.1007/s10456-016-9502-0. Epub 2016 Mar 7.
5.- Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2015 May;68(5):408-16. doi: 10.1016/j.rec.2014.05.020. Epub 2014 Nov 5

  

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Entrevista

María Monsalve Pérez

Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (CSIC-UAM)

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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel? 

R.- Como tantos otros soy bióloga por culpa de Félix Rodríguez de la Fuente y de una tía mía, Mª Concepción Pérez. Mi tía se graduó en biología y en farmacia, y empezó el doctorado, pero finalmente optó por hacer el FIR y dejó la carrera investigadora. Ella sentía que era una asignatura pendiente en su vida, así que hizo lo posible por colaborar en proyectos dentro del ámbito hospitalario. Ella me contagió ese interés por la investigación en biomedicina, en una época en la que la biología molecular despegaba con fuerza y orientó mis primeros pasos. Me recomendó estudiar en la Universidad Autónoma de Madrid y hacer la tesis en el CBMSO, que era entonces el centro de referencia en España. Años más tarde mi tía fue colaboradora mía en un proyecto de investigación, y ella me proporcionó también mis primeros contactos en el ámbito clínico, lo que me ayudó mucho a darle una dimensión translacional a mi investigación.

A los 13 años ya tenía claro que quería estudiar Biología en su rama de Bioquímica y Biología Molecular. Cuando le dije a mi tía que había tomado la decisión de estudiar Biología y seguir la carrera investigadora me dijo algo que nunca olvidaré, me dijo que tuviera cuidado, que la investigación te atrapa y absorbe tu vida por completo, sus palabras exactas fueron, empiezas joven, le das toda tu vida, y cuando te quieres dar cuenta, se te ha pasado la vida. Eso me marcó, y tomé la firme decisión de mantener una parcela privada a toda costa, de tener vida mas allá del laboratorio. Tras recorrer un ya largo camino me doy cuenta de lo importante que fue tomar esa decisión.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Estudié Biología en la Universidad Autónoma de Madrid, en la especialidad de Bioquímica y Biología Molecular. Dos profesores, José Berenguer en tercero y José Miguel Hermoso en cuarto, despertaron mi interés por los mecanismos que controlan la expresión génica. Hice la tesis en el laboratorio de Margarita Salas bajo la supervisión de Margarita y de Fernando Rojo en el CBMSO, trabajando sobre mecanismos básicos de regulación transcripcional estudiando el fago f29. Luego me fui a los EE.UU. donde trabajé en el laboratorio de Bruce Spiegelman, en el DFCI en Boston. Allí seguí estudiando mecanismos de transcripción pero ahora en células de mamífero. Bruce era entonces conocido porque en su laboratorio se había identificado un factor, PPARgamma que controlaba la diferenciación de los adipocitos y era la diana de un grupo de drogas antidiabéticas, los TZD. Cuando me incorporé, uno de sus postdoctorales acababa de clonar una proteína, PGC-1alfa, que resultó ser un regulador maestro del metabolismo. Yo empecé a trabajar sobre este factor y no he parado hasta la fecha. A partir de aquí, y poco a poco, me fui moviendo desde los mecanismos más básicos a los modelos patológicos y a proyectos con un foco translacional y aplicado. Volví de los EE.UU. con un contrato RyC en su primera convocatoria, al laboratorio de Santiago Lamas, en el CIB. Esto me puso en contacto con el mundo del estrés oxidativo y sus implicaciones patológicas en la vasculatura, temas que tampoco he abandonado desde entonces. Luego tuve la suerte de ser contratada por el CNIC como jefe de grupo, etapa en la que inicié mis proyectos en colaboración con la clínica y más tarde conseguí una plaza del CSIC como Científico Titular, posición que ocupo actualmente en el IIB. Esta etapa para mí ha supuesto el inicio de los contactos con el mundo empresarial y el lograr una dimensión internacional.

P.- ¿La repetiría en su totalidad? 

R.- No me arrepiento de nada, aunque hice muchas cosas mal, creo que todas ellas me enseñaron cosas que no quiero olvidar.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? 

R.- El amor a la ciencia, el afán por descubrir, el no tener miedo a hacer preguntas. Creo que no hace falta ser un Einstein, pero hay que parecerlo.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica? 

R.- No lo hagas por dinero.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- De forma muy simplificada, nuestro organismo tiene dos estados metabólicos que son como el yin y el yang: el glicolítico y el oxidativo. Ambos son necesarios, pero si el balance se rompe y el glicolítico predomina, surgen las enfermedades metabólicas. Todas las enfermedades de alta prevalencia no infecciosas tienen un importante componente metabólico, incluido el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. Intentamos desarrollar herramientas con valor prognóstico y diagnóstico basadas en el análisis del metabolismo oxidativo para estas enfermedades. Así por ejemplo, los pacientes diabéticos, aunque tengan la glucosa controlada, desarrollan en muchos casos enfermedades vasculares. El seguimiento del metabolismo oxidativo creemos que nos permitirá valorar si un paciente diabético está respondiendo adecuadamente a un tratamiento o si va a desarrollar una enfermedad vascular, lo que permitirá ajustar la medicación al paciente. Además de diabetes trabajamos sobre cáncer, enfermedad del hígado graso no alcohólico y en las alteraciones metabólicas inducidas por ciertos tratamientos farmacológicos y, a través de colaboraciones, en patología renal y en enfermedades neurodegenerativas.
En el año 2005 publicamos en CvR un artículo que identificaba el mecanismo por el cual la activación del metabolismo oxidativo, que es lo que hace la dieta y el ejercicio, hacía a nuestras células más resistentes (más fuertes) frente al estrés y proponíamos que esto era relevante para el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares.
En el año 2016 publicamos en Angiogénesis un artículo que demostraba que la disfunción mitocondrial, aun en ausencia de hiperglicemia, lleva al desarrollo de retinopatía de “tipo” diabético, lo que creemos que fundamenta molecularmente la llamada memoria metabólica, fenómeno por el que los pacientes diabéticos aun teniendo la glucosa perfectamente controlada, acaban desarrollando complicaciones vasculares.
En el año 2017 publicamos en ARS un artículo en el que identificamos el mecanismo que conduce al fallo hepático cuando se transplantan hígados grasos, así como la razón por la cual los protocolos de precondicionamiento funcionan mal con hígados grasos.

P.- ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- Muchas veces me pregunto a mí misma cómo acabé aquí, haciendo lo que hago, pero lo cierto es que estoy contenta porque creo 100% en mi trabajo, en su relevancia y en su proyección. Es un área que ha recibido un fuerte impulso en los últimos años gracias a los avances que han vinculado un montón de patologías con las alteraciones del metabolismo, así como al alto grado de disfunción metabólica que sufre nuestra sociedad.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- El desciframiento del código genético.

P.- ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado?

R.- Cuando acabé la tesis en 1997 alguien me dijo que el genoma humano estaba a punto de ser secuenciado, yo le contesté que no lo creía en absoluto. El año siguiente, 1998, conocí el desarrollo de la metodología para secuenciación masiva y comprendí que me había equivocado.

P.- ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R.- La hipótesis que relaciona el Alzheimer con la disfunción endotelial (microvasculatura) tiene muchos años pero es un tema relacionado con mi trabajo que me fascinó cuando lo descubrí y he seguido su dura progresión para establecerse como realidad, que sigue todavía. Los que lo propusieron originalmente creo que fueron visionarios.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- Creo que debería existir un programa para hacer una tesis doctoral en investigación biomédica para médicos similar al que existe en los EE.UU., eso mejoraría enormemente la calidad media de las tesis doctorales de los licenciados en medicina y de la investigación biomédica translacional en general.

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- No digo nada nuevo si comento que falta dinero, creo que la ciencia española es excelente, a pesar del poco dinero de que se dispone. Cuando les contamos a nuestros colegas extranjeros lo que hacemos con los fondos de los que disponemos, la respuesta es de incredulidad...no puede ser! Dentro de poco llegaremos a santos, por hacer milagros.

 

 

Perfil biográfico

María Monsalve Pérez

Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (CSIC-UAM)

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Estudió Biología en la Universidad Autónoma de Madrid, en la especialidad de Bioquímica y Biología Molecular. Hizo su tesis doctoral bajo la supervisión de Margarita Salas y de Fernando Rojo en el CBMSO, trabajando sobre mecanismos básicos de regulación transcripcional estudiando el fago f29. Realizó una estancia postdoctoral en el laboratorio de Bruce Spiegelman, en el DFCI en Boston, EEUU, estudiando mecanismos de transcripción en células de mamífero. A partir de este momento su carrera investigadora está centrada en el estudio de factores reguladores del metabolismo, desde los mecanismos básicos a los modelos patológicos y a proyectos con un foco translacional y aplicado. Volvió a España con un contrato RyC en su primera convocatoria, al laboratorio de Santiago Lamas, en el CIB donde se familiarizó con el mundo del estrés oxidativo y sus implicaciones patológicas en la vasculatura. Estuvo contratada por el CNIC como jefe de grupo hasta conseguir una plaza del CSIC como Científico Titular, posición que ocupa actualmente en el IIB.
Ha realizado contribuciones esenciales en el metabolismo oxidativo, disfunción mitocondrial y hepática con implicaciones directas en la salud del paciente.

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