Los Receptores de Kainato

Artículo publicado en junio de 2019

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2019.06.1

Juan Lerma

Editor jefe de la revista Neuroscience

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A pesar del progreso significativo en su importancia en la función cerebral, los receptores de kainato siguen siendo algo desconcertantes. Aquí se examinan los descubrimientos que relacionan estos receptores con la fisiología y su posible implicación en las enfermedades mentales.

El lugar donde una neurona se comunica con otra se llama sinapsis. Es ahí donde continuamente se da un complicado proceso de codificación-decodificación de información que tiene lugar en milisegundos y que involucra una refinada maquinaria molecular que actúa con una precisión exquisita. Cualquier fallo en este proceso da al traste con la función neuronal, afecta drásticamente el funcionamiento cerebral y es la base de un gran número de enfermedades cerebrales, tanto degenerativas, como mentales.

Un componente fundamental de esa maquinaria sináptica es el conjunto de receptores que perciben el mensaje químico proporcionado por una neurona a la siguiente. En las sinapsis excitatorias, esta función la median los receptores de glutamato. De las tres subfamilias de receptores de glutamato ionotrópicos, el papel en la fisiología cerebral y patología del receptor tipo kainato es menos conocido que el de otros receptores de glutamato.

Pero ¿cómo influyen los receptores de kainato (KARs) la comunicación entre las neuronas? Por un lado, los KARs se disponen en la membrana postsináptica junto a los otros receptores de glutamato (del tipo NMDA o AMPA) y desde ahí detectan la liberación de glutamato, produciendo dos tipos de señales. Una se debe a la apertura de los canales iónicos que ellos mismos forman, produciendo la despolarización de la membrana postsináptica; pero por otro lado, activan una proteína G que desencadena una cascada de segundos mensajeros, principalmente el IP3 y el diacilglicerol, que subsecuentemente pueden activar la Proteína Kinasa C y la liberación de Ca2+ desde el retículo. Esta señal es inesperada en un receptor ionotrópico dada su estructura molecular y constituye la base de la denominada señalización no-canónica (1, 2). Como quiera que sea, aquí los KARs contribuyen a la despolarización de la célula postsináptica y por tanto a su activación.

Sin embargo, al igual que otros receptores de neurotransmisores, los KARs también están situados en la terminal presináptica, donde se ha visto que controlan la liberación de neurotransmisor, tanto inhibidor (GABA) como excitador (glutamato), en este punto pudiendo producir un desbalance del equilibrio excitación/inhibición cuando se activan de forma anómala. Igualmente, se ha visto que, durante el desarrollo, los KARs influencian la maduración de los circuitos neuronales a través de sus dos formas de señalización, canónica -ionotrópica- y no canónica -metabotrópica- (3).

Como se indica en el esquema adjunto, los KARs pueden influir en el funcionamiento de los circuitos neuronales, contribuyendo al buen funcionamiento de los mismos en la función cerebral de generar respuestas comportamentales correctas con arreglo a las entradas sensoriales y perceptivas. Por la misma razón, cualquier descontrol en su funcionamiento puede ocasionar alteraciones de la conducta del individuo.

El papel de los KARs en la fisiología cerebral y sobre todo en su patología está pobremente conocido. La inhibición de la liberación de GABA en el hipocampo parece estar relacionada con el alto poder convulsivo que la activación de los KARs presenta. Pero también, la forma y la eficacia de las sinapsis pueden verse alteradas por cambios en su configuración molecular. La variación del número de copias (la deleción o duplicación de una región cromosómica) de genes implicados en la función sináptica se han identificado recientemente como factores de riesgo en enfermedades como la esquizofrenia, el retraso mental o el autismo (4). En este sentido, se están empezando a aportar datos revelando que la expresión de algunos genes que codifican para subunidades de los KARs, como GRIK2 y GRIK4, están alterados en estas enfermedades. Por ejemplo, se ha encontrado una disrupción del gen GRIK4 asociado a individuos con esquizofrenia y retraso mental y el segmento cromosómico donde mapea GRIK4 se ha encontrado duplicado de novo en casos de autismo (5). De hecho, esta región cromosómica es muy inestable y sufre translocaciones que originan ganancias o pérdidas de función de varios genes.

Recientemente, usando modelos de animales transgénicos, se ha podido comprobar que el exceso de función de algunas subunidades de los KARs (p.ej. GluK4) producen desbalances en el equilibrio excitación-inhibición alterando el funcionamiento de los circuitos neuronales en estructuras tan importantes como el hipocampo y la amígdala cerebral (6, 7). Estos desbalances tienen su origen en un cambio de la ganancia de las sinapsis que conectan las neuronas en circuitos involucrados en la regulación de comportamientos sociales, de la ansiedad y la depresión, debido a un ligero incremento en la probabilidad con la que las terminales sinápticas liberan el glutamato (7). Estos datos recientes constituyen la prueba fehaciente del papel que los KARs pueden jugar en las enfermedades humanas y los identifican como posibles dianas terapéuticas.

 

 

 figura Juan Lerma

Figura. Los receptores de kainato pueden influir en las funciones cognitivas al modificar características funcionales clave de la actividad neuronal y circuital. Modificado de Lerma & Marques, 2013 (1).

 

Referencias:

1. Lerma, J., Marques, J.M., (2013). Kainate receptors in health and disease. Neuron 80, 292–311.
2. Valbuena, S., Lerma, J., (2016). Non-canonical Signaling, the Hidden Life of Ligand-Gated Ion Channels. Neuron 92, 316–329.
3. Marques, J.M., Rodrigues, R.J., Valbuena, S., Rozas, J.L., Selak, S., Marin, P., Aller, M.I., Lerma, J. (2013). CRMP2 tethers kainate receptor activity to cytoskeleton dynamics during neuronal maturation. J. Neurosci. 33, 18298–18310.
4. De Rubeis, S., et al. (2014). Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature 515, 209–215.
5. Griswold, A.J., et al. (2012). Evaluation of copy number variations reveals novel candidate genes in autism spectrum disorder-associated pathways. Human Molecular Genetics 21, 3513–3523.
6. Aller, M.I., Pecoraro, V., Paternain, A.V., Canals, S., Lerma, J. (2015). Increased Dosage of High-Affinity Kainate Receptor Gene grik4 Alters Synaptic Transmission and Reproduces Autism Spectrum Disorders Features. J. Neurosci. 35, 13619–13628.
7. Arora, V., Pecoraro, V., Aller, M.I., Román, C., Paternain, A.V., Lerma, J. (2018). Increased Grik4 Gene Dosage Causes Imbalanced Circuit Output and Human Disease-Related Behaviors. Cell Rep 23, 3827–3838.

 

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Entrevista

Juan Lerma

Editor jefe de la revista Neuroscience

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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? 

R.- Me decidí a estudiar Biología, en vez de Medicina, un poco interesado por los arranques de la biónica en aquellos días. Pero en mi familia no ha habido científicos, que hubieran podido influenciar mi vocación.

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual sigue siendo fiel?

R.- Sí. Me lo dio mi director de tesis y mentor, Dr. Elio García-Austt: la ciencia es 20% de inspiración y 80% de transpiración, que es una adaptación de García Márquez de la famosa frase de Edison. Aunque al principio me chocó, a lo largo de mi carrera he podido comprobar que nada más acertado.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? 

R.- Estudié Biología en la Universidad Complutense, y muy pronto me interesé por los posibles cambios bioquímicos que podrían darse en las enfermedades mentales. Con ese afán y siendo estudiante de 4º curso, me enrolé en el equipo del Dr. Rodríguez-Delgado, que acababa de regresar a España desde USA. Realicé mi tesis doctoral en su departamento ya en el Hospital Ramón y Cajal, y pronto dispuse de un laboratorio donde desarrollar mi labor. Tuve la suerte de sacar una plaza en el Instituto Cajal del CSIC en 1985 y poder trasladarme al Depto. de Neurociencia del Albert Einstein College of Medicine, donde conocí a mi segundo mentor, Dr. Mike Bennett, que ha sido muy influyente en mi forma de pensar y hacer ciencia. En 1990, pude regresar y formar mi grupo en el Instituto Cajal. Me trasladé a Alicante en 2004, persuadido por Carlos Belmonte y el Instituto de Neurociencias como proyecto que estaba empezando. Tuve la suerte de participar en su desarrollo como director del mismo durante más de 8 años y poder conseguir hitos importantes como el reconocimiento como centro de excelencia Severo Ochoa. Desde hace poco más de 3 años soy el Editor Jefe de Neuroscience, una revista científica internacional relevante, lo que ha supuesto un reto más en mi carrera.

P.- ¿La repetiría en su totalidad? 

R.- Sin duda que sí. Personalmente no me puedo quejar de nada y estoy muy agradecido a todos los que confiaron en mí en las distintas etapas de mi carrera. Creo que a pesar de todas las vicisitudes que ha atravesado y atraviesa la ciencia en nuestro país, los científicos somos afortunados de hacer lo que nos gusta y desarrollar nuestras ideas. Además, mirando retrospectivamente, creo que los científicos de mi generación hemos hecho los deberes y respondido correctamente a los cambios que se han producido en España estos últimos 40 años.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? 

R.- Curiosidad, tesón y honradez. Hay que preguntarse qué hay más allá de lo que conocemos o entendemos; hay que trabajar sin desmayo para contestar las preguntas y hay que ser honrado para no coger atajos. Estas son propiedades innatas. Es conveniente tener visión y capacidad de análisis. Pero esto se aprende.

P.- ¿Cómo ve el futuro de esta área científica? ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Conocer el cerebro humano es el mayor reto al que se ha enfrentado la humanidad. Por tanto, el futuro de la Neurociencia es espectacular. De hecho, a pesar de la cantidad de información sobre el cerebro de la que disponemos, aun ignoramos una cantidad enorme de detalles y principios básicos. En este sentido, el conocimiento neurocientífico está muy retrasado en comparación con otras ramas. Preguntas tales como ¿cómo aprendemos? o ¿cómo recuperamos la información memorizada? están sin contestar y hará falta mucho trabajo para poder vislumbrar un entendimiento claro. ¿Cómo el cerebro genera la conducta? Esta es una cuestión de primera magnitud que hay que contestar para imaginar soluciones a las enfermedades del cerebro, ya sean degenerativas o mentales. Hace falta mucho estudio sobre los aspectos más fundamentales del funcionamiento cerebral, lo que choca de raíz con la exagerada tendencia actual a la innovación y la inmediatez, enemigos muchas veces de la buena ciencia. En cuanto al principal avance científico del siglo XX, es difícil quedarse con uno, pues hay muchos y muy importantes. En general podría ser la Teoría de la Relatividad, pero en biología podríamos citar la comprensión de la estructura del DNA y su replicación o la Teoría Neuronal de Cajal, en el ámbito de la Neurociencia.

 

 

Perfil biográfico

Juan Lerma

Editor jefe de la revista Neuroscience

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Juan Lerma realizó su tesis doctoral en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid, doctorándose por la Universidad Autónoma de Madrid en 1983. Tras una estancia en el Albert Einstein College of Medicine (NY), se incorporó al Instituto Cajal (CSIC) en 1990 y al Instituto de Neurociencias de Alicante (CSIC-UMH) en 2004, siendo su director de 2007 a 2016. Su principal contribución ha sido el descubrimiento de los receptores de kainato en neuronas, de sus mecanismos no canónicos de señalización y desvelar su papel en las enfermedades mentales. Es miembro de EMBO, de la Academia Europea y de varios comités científicos y editoriales internacionales. Ha recibido los premios “Cátedra Santiago Grisolía" (2002), Excelencia “Gabriel Alonso de Herrera” (2002), Fundación CEOE (2005), Alberto Sols (2006) y a la Carrera Investigativa (Perú, 2010). Ha sido presidente del Comité Regional Paneuropeo de IBRO, de la Sociedad Española de Neurociencia (SENC) y secretario general de FENS. Actualmente, es el editor jefe de la revista Neuroscience.

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