Referencia

PortadaNCBNature Cell Biol 2015; 17(8): 1004-13; PMID:26214134; http://dx.doi.org/10.1038/ ncb3207

Autores

Clara Soria-Valles, Fernando G. Osorio, Ana Gutiérrez-Fernández, Alejandro De Los Angeles, Clara Bueno, Pablo Menéndez, José I. Martín-Subero, George Q. Daley, José M. P. Freije and Carlos López-Otín.

Resumen

Ageing constitutes a critical impediment to somatic cell reprogramming. We have explored the regulatory mechanisms that constitute age-associated barriers, through derivation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from individuals with premature or physiological ageing. We demonstrate that NF-κB activation blocks the generation of iPSCs in ageing. We also show that NF-κB repression occurs during cell reprogramming towards a pluripotent state. Conversely, ageing-associated NF-κB hyperactivation impairs the generation of iPSCs by eliciting the reprogramming repressor DOT1L, which reinforces senescence signals and downregulates pluripotency genes. Genetic and pharmacological NF-κB inhibitory strategies significantly increase the reprogramming efficiency of fibroblasts from Néstor–Guillermo progeria syndrome and Hutchinson–Gilford progeria syndrome patients, as well as from normal aged donors. Finally, we demonstrate that DOT1L inhibition in vivo extends lifespan and ameliorates the accelerated ageing phenotype of progeroid mice, supporting the interest of studying age-associated molecular impairments to identify targets of rejuvenation strategies.

Descripción

En este trabajo hemos estudiado los mecanismos moleculares implicados en la reducida eficiencia de reprogramación celular durante el envejecimiento. Así, hemos demostrado que la hiperactivación de NF-κB constituye una barrera a la reprogramación celular a través de la regulación directa de la expresión del modulador epigenético DOT1L. Además, hemos comprobado que el uso de inhibidores de DOT1L es una estrategia de rejuvenecimiento eficaz, permitiendo extender la vida media de ratones progeroides en más de un 60%.

 

Equipo Otín mod6

 

REFERENCIA DEL GRUPO INVESTIGADOR

El laboratorio dirigido por Carlos López-Otín pertenece al Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y al Instituto de Oncología de la Universidad de Oviedo. Uno de los principales objetivos del grupo es el estudio de los sistemas proteolíticos implicados en el cáncer y en otras patologías humanas. Por otra parte, el laboratorio estudia los mecanismos responsables del proceso del envejecimiento y el desarrollo de terapias frente a los síndromes de envejecimiento acelerado, mediante el empleo de ratones modificados genéticamente y el uso de modelos celulares. Finalmente, el laboratorio de López-Otín contribuye activamente a la secuenciación, anotación y análisis funcional de los genomas tumorales y los de distintas especies de interés evolutivo y biomédico.

Descárgate este artículo aquí.

¿Acabas de publicar un artículo interesante?

Manda la referencia a través de nuestro formulario.  Límite de edad 32 años. Los artículos seleccionados serán destacados como artículos del mes y participarán en el Premio al mejor artículo de jóvenes de la SEBBM, que se entregará en el congreso de la SEBBM (inscripción y alojamiento gratuitos).

Otros "Artículos del mes"

The Helicase PIF1 Facilitates Resection overSequences Prone to Forming G4 Structures

02-11-2018

DNA breaks are complex lesions that can be repaired either by non-homologous end joining (NHEJ) or by homologous recombination (HR). The decision between these two routes of DNA repair is...

Leer más

Preventing loss of mechanosensation by the nuclear membranes of alveolar cells reduces lung injury in mice during mechanical ventilation

01-10-2018

The nuclear membrane acts as a mechanosensor that drives cellular responses following changes in the extracellular environment. Mechanically ventilated lungs are exposed to an abnormally high mechanical load that may...

Leer más

Oxidative stress is tightly regulated by cytochrome c phosphorylation and respirasome factors in mitochondria

03-09-2018

Respiratory cytochrome c has been found to be phosphorylated at tyrosine 97 in the postischemic brain upon neuroprotective insulin treatment, but how such posttranslational modification affects mitochondrial metabolism is unclear...

Leer más

STAT3 labels a subpopulation of reactive astrocytes required for brain metastasis

01-08-2018

The brain microenvironment imposes a particularly intense selective pressure on metastasis-initiating cells, but successful metastases bypass this control through mechanisms that are poorly understood. Reactive astrocytes are key components of...

Leer más

A broad atlas of somatic hypermutation allows prediction of activation-induced deaminase targets

02-07-2018

Activation-induced deaminase (AID) initiates antibody diversification in germinal center (GC) B cells through the deamination of cytosines on immunoglobulin genes. AID can also target other regions in the genome, triggering...

Leer más

Deciphering the Dynamic Transcriptional and Post-transcriptional Networks of Macrophages in the Healthy Heart and after Myocardial Injury

01-06-2018

Our group is interested in the behavior and transcriptional regulation of macrophages in the context of complex disease environments. We have generated a whole transcriptome dataset (mRNA, miRNA, and lincRNA)...

Leer más

Synaptic activity‐induced glycolysis facilitates membrane lipid provision and neurite outgrowth

01-05-2018

La formación de nuevas neuritas es un proceso clave para el correcto desarrollo del sistema nervioso. El crecimiento neurítico requiere la generación de nuevas membranas. No obstante, los cambios metabólicos...

Leer más

Mechanisms of bacterial membrane permeabilization by crotalicidin (Ctn) and its fragment Ctn(15-34), antimicrobial peptides from rattlesnake venom.

04-04-2018

La crotalicidina, un péptido del veneno de una serpiente de cascabel, tiene entre otras propiedades una potente acción antimicrobiana. Un fragmento resultante de la disección racional del péptido nativo presenta...

Leer más

Functional optimization of broadly neutralizing HIV-1 antibody 10E8 by promoting membrane interactions

01-03-2018

El anticuerpo 10E8 representa uno de los anticuerpos anti-VIH con mayor cobertura de neutralización y potencia descrito a día de hoy. Su epítopo se localiza en una región próxima a...

Leer más

Molecular mechanism for the subversion of the retromer coat by the Legionella effector RidL

01-02-2018

La legionelosis o enfermedad del legionario es una neumonía potencialmente fatal, causada por la bacteria Legionella pneumophila. Durante la infección, la bacteria trasloca un gran número de proteínas, llamadas efectores...

Leer más

Socios Protectores