Referencia

PortadaPNAS11227DOI:10.1073/pnas.1506538112

Autores

Irene Garcia-Ferrer; Pedro Arêde; Josué G ómez-Blanco; Daniel Luque; Stephane Durrequoi; José R. Castón; Theodoros Goulas and F. Xavier Gomis-Rüth

Resumen

The survival of commensal bacteria requires them to evade host peptidases. Gram-negative bacteria from the human gut microbiome encode a relative of the human endopeptidase inhibitor, α2-macroglobulin (α2M). Escherichia coli α2M (ECAM) is a ∼ 180-kDa multidomain membrane-anchored pan-peptidase inhibitor, which is cleaved by host endopeptidases in an accessible bait region. Structural studies by electron microscopy and crystallography reveal that this cleavage causes major structural rearrangement of more than half the 13-domain structure from a native to a compact induced form. It also exposes a reactive thioester bond, which covalently traps the peptidase. Subsequently, peptidase-laden ECAM is shed from the membrane and may dimerize. Trapped peptidases are still active except against very large substrates, so inhibition potentially prevents damage of large cell envelope components, but not host digestion. Mechanistically, these results document a novel monomeric "snap trap."

Descripción

Las bacterias comensales que forman parte del microbioma humano deben sobrevivir en presencia de encimas digestivas provenientes del huésped y por lo tanto poseen mecanismos para combatir la acción nociva de dichas moléculas. Así, Escherichia coli codifica en su genoma una proteína homóloga a la α2-macroglobulina humana, un inhibidor de proteasas presente en el plasma sanguíneo. Este homólogo bacteriano, nombrado ECAM, es una proteína multidominio de 180 kDa que se encuentra en el periplasma bacteriano, anclado a la membrana interna de E.coli. Estudios funcionales han permitido probar su actividad como inhibidor de proteasas, así como relacionar su función con mecanismos de protección celular en E.coli. Además, se ha descrito un nuevo mecanismo de inhibición de proteasas por el cual esta proteína ejerce su función, nombrado mecanismo snap-trap, el cual podría ser utilizado por otras α2-macroglobulinas monoméricas. La caracterización estructural de ECAM, tanto por cristalografía de rayos X como por crio-microscopía electrónica, ha permitido identificar y describir elementos estructurales claves en este mecanismo.

 

GrupInvest

 

REFERENCIA DEL GRUPO INVESTIGADOR

Proteolysis lab es un grupo de investigación liderado por el Prof. F.X. Gomis-Rüth y establecido en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC). El trabajo realizado en el grupo está centrado en el análisis de proteínas, principalmente peptidasas y sus inhibidores, tanto proteicos como de molécula pequeña. Para ello se emplean técnicas de biología molecular, caracterización biofísica de proteínas y cristalografía de rayos X, entre otras. El objetivo principal es entender la relación entre la estructura y la función de dichas proteínas, especialmente de aquellas relacionadas con mecanismos de virulencia bacteriana, con el fin de proporcionar información molecular necesaria para el diseño de nuevos fármacos.

Descárgate este artículo aquí.

¿Acabas de publicar un artículo interesante?

Manda la referencia a través de nuestro formulario.  Límite de edad 32 años. Los artículos seleccionados serán destacados como artículos del mes y participarán en el Premio al mejor artículo de jóvenes de la SEBBM, que se entregará en el congreso de la SEBBM (inscripción y alojamiento gratuitos).

Otros "Artículos del mes"

Renal tubule Cpt1a overexpression protects from kidney fibrosis by restoring mitochondrial homeostasis

25-04-2021

Chronic kidney disease (CKD) remains a major epidemiological, clinical, and biomedical challenge. During CKD, renal tubular epithelial cells (TECs) present a persistent inflammatory and profibrotic response. Fatty acid oxidation (FAO)...

Leer más

Astrocyte-mediated switch in spike timing-dependent plasticity during hippocampal development

29-03-2021

Presynaptic spike timing-dependent long-term depression (t-LTD) at hippocampal CA3-CA1 synapses is evident until the 3rd postnatal week in mice, disappearing during the 4th week. At more mature stages, we found...

Leer más

Ceramide chain length–dependent protein sorting into selective endoplasmic reticulum exit sites

22-02-2021

Protein sorting in the secretory pathway is crucial to maintain cellular compartmentalization and homeostasis. In addition to coat-mediated sorting, the role of lipids in driving protein sorting during secretory transport...

Leer más

Antigen retrieval and clearing for whole-organ immunofluorescence by FLASH

25-01-2021

Advances in light-sheet and confocal microscopy now allow imaging of cleared large biological tissue samples and enable the 3D appreciation of cell and protein localization in their native organ environment...

Leer más

Viral Bcl2s' transmembrane domain interact with host Bcl2 proteins to control cellular apoptosis

08-01-2021

Viral control of programmed cell death relies in part on the expression of viral analogs of the B-cell lymphoma 2 (Bcl2) protein known as viral Bcl2s (vBcl2s). vBcl2s control apoptosis...

Leer más

Macrophages promote endothelial-to-mesenchymal transition via MT1-MMP/TGFß after myocardial infarction

01-12-2020

Macrophages (Mφs) produce factors that participate in cardiac repair and remodeling after myocardial infarction (MI); however, how these factors crosstalk with other cell types mediating repair is not fully understood...

Leer más

Cell identity and nucleo-mitochondrial genetic context modulate OXPHOS performance and determine somatic heteroplasmy dynamics

30-10-2020

Heteroplasmy, multiple variants of mitochondrial DNA (mtDNA) in the same cytoplasm, may be naturally generated by mutations but is counteracted by a genetic mtDNA bottleneck during oocyte development. Engineered heteroplasmic...

Leer más

Mechanisms of autoregulation of C3G, activator of the GTPase Rap1, and its catalytic deregulation in lymphomas

01-10-2020

C3G is a guanine nucleotide exchange factor (GEF) that regulates cell adhesion and migration by activating the GTPase Rap1. The GEF activity of C3G is stimulated by the adaptor proteins...

Leer más

Expression of the long non-coding RNA TCL6 is associated with clinical outcome in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia

31-08-2020

The reciprocal translocation t(12;21)(p13;q22)[ETV6/RUNX1] is the most frequent chromosomal rearrangement in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia(B-ALL). Long non-coding RNAs (lncRNAs) play important roles in numerous diseases and they represent an...

Leer más

Evaluation of different approaches used to study membrane permeabilization by actinoporins on model lipid vesicles

30-07-2020

Release of aqueous contents from model lipid vesicles has been a standard procedure to evaluate pore formation efficiency by actinoporins, such as sticholysin II (StnII), for the last few decades...

Leer más

Socios Protectores