Referencia

Haematologica June 2019 104: 1176-1188; Doi:10.3324/haematol.2018.206375haematologica

Autores

Agraz-Doblas, Antonio and Bueno, Clara and Bashford-Rogers, Rachael and Roy, Anindita and Schneider, Pauline and Bardini, Michela and Ballerini, Paola and Cazzaniga, Gianni and Moreno, Thaidy and Revilla, Carlos and Gut, Marta and Valsecchi, Maria G. and Roberts, Irene and Pieters, Rob and De Lorenzo, Paola and Varela, Ignacio and Menendez, Pablo and Stam, Ronald W.

Resumen

B-cell acute lymphoblastic leukemia is the commonest childhood cancer. In infants, B-cell acute lymphoblastic leukemia remains fatal, especially in patients with t(4;11), present in ~80% of cases. The pathogenesis of t(4;11)/KMT2A-AFF1+ (MLL-AF4+) infant B-cell acute lymphoblastic leukemia remains difficult to model, and the pathogenic contribution in cancer of the reciprocal fusions resulting from derivative translocated-chromosomes remains obscure. Here, "multi-layered" genome-wide analyses and validation were performed on a total of 124 de novo cases of infant B-cell acute lymphoblastic leukemia uniformly diagnosed and treated according to the Interfant 99/06 protocol. These patients showed the most silent mutational landscape reported so far for any sequenced pediatric cancer. Recurrent mutations were exclusively found in K-RAS and N-RAS, were subclonal and were frequently lost at relapse, despite a larger number of non-recurrent/non-silent mutations. Unlike non-MLL-rearranged B-cell acute lymphoblastic leukemias, B-cell receptor repertoire analysis revealed minor, non-expanded B-cell clones in t(4;11)+ infant B-cell acute lymphoblastic leukemia, and RNA-sequencing showed transcriptomic similarities between t(4;11)+ infant B-cell acute lymphoblastic leukemias and the most immature human fetal liver hematopoietic stem and progenitor cells, confirming a "pre-VDJ" fetal cellular origin for both t(4;11) and RAS mut The reciprocal fusion AF4-MLL was expressed in only 45% (19/43) of the t(4;11)+ patients, and HOXA cluster genes are exclusively expressed in AF4-MLL-expressing patients. Importantly, AF4-MLL/HOXA-expressing patients had a significantly better 4-year event-free survival (62.4% vs 11.7%, P=0.001), and overall survival (73.7 vs 25.2%, P=0.016). AF4-MLL expression retained its prognostic significance when analyzed in a Cox model adjusting for risk stratification according to the Interfant-06 protocol based on age at diagnosis, white blood cell count and response to prednisone. This study has clinical implications for disease outcome and diagnostic risk-stratification of t(4;11)+ infant B-cell acute lymphoblastic leukemia

Descripción

En este artículo he liderado una investigación sobre la Leucemia Linfoblástica Aguda en pacientes menores de un año con translocación en los genes MLL y AF4. Para ello, hemos sido capaces de recopilar la mayor cohorte de pacientes de esta rara enfermedad, 124 pacientes de diferentes hospitales europeos: Hospital Erasmus MC-Sophia children (Rotterdam, Países bajos), Hospital Armand Trosseau (París, Francia) y el Hospital Pediátrico San Gerardo (Monza, Italia). En la actualidad, los pacientes con esta enfermedad tienen muy mal pronóstico, con una supervivencia libre de enfermedad menor al 10% en los 5 primeros años.
Este estudio ha permitido identificar: la frecuencia mutacional más baja reportada hasta la fecha en cualquier tumor humano, así como mutaciones frecuentes en los genes RAS y la presencia de inestabilidad genética en las muestras en el momento de la recaída. A pesar de la ausencia de alteraciones genéticas, las muestras de los pacientes con la reorganización MLL-AF4 muestran un perfil transcripcional único con múltiples rutas de señalización alteradas que ofrecen nueva información sobre los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de esta patología y que abren la puerta a nuevos estudios para el diseño de estrategias terapéuticas más útiles para el tratamiento de esta trágica enfermedad.
Además, el análisis combinado de los estudios genómicos y transcriptómicos, junto con la caracterización del repertorio de variantes del receptor de célula B expresado por las células linfoblásticas de los tumores nos han permitido determinar que la leucemia se origina en un precursor pro-B inmaduro que aporta el contexto epigenético necesario para que la translocación MLL-AF4 juegue su papel conductor de la leucemia.
Por último, hemos demostrado que la expresión del gen de fusión recíproco AF4-MLL regula la expresión de multitud de genes importantes para el desarrollo de la patología y se asocia a un mejor pronóstico en los pacientes con leucemia.

 

AntonioAgraz CV min

 

REFERENCIA DEL INVESTIGADOR

Antonio Agraz Doblas es graduado en Biotecnología con mención en Biomedicina por la Universitat Rovira i Virgili. Seguidamente, cursó el máster en análisis de datos ómicos en la Universitat de Vic. En 2018, se doctoró con sobresaliente Cum Laude en Biología Molecular y Biomedicina en la Universidad de Cantabria bajo la dirección de Ignacio Varela y Pablo Menéndez, donde su proyecto principal de tesis fue la caracterización genómica y transcriptómica de la Leucemia Linfoblástica Aguda pro-B en pacientes menores de un año con translocación en los genes MLL y AF4. Acabada su etapa formativa, ha trabajado como científico postdoctoral en el campo de la onco-hematología, contando con un total de nueve artículos científicos publicados en las más prestigiosas revistas internacionales, ha participado en congresos nacionales e internacionales y ha colaborado activamente en proyectos de divulgación científica. Recientemente, ha realizado un MBA en industria farmacéutica donde se está desarrollando en el departamento médico, consiguiendo una gran experiencia en comunicación médica y en gestión de proyectos.

Leer más

¿Acabas de publicar un artículo interesante?

Manda la referencia a través de nuestro formulario.  Límite de edad 32 años. Los artículos seleccionados serán destacados como artículos del mes y participarán en el Premio al mejor artículo de jóvenes de la SEBBM, que se entregará en el congreso de la SEBBM (inscripción y alojamiento gratuitos).

Otros "Artículos del mes"

Renal tubule Cpt1a overexpression protects from kidney fibrosis by restoring mitochondrial homeostasis

25-04-2021

Chronic kidney disease (CKD) remains a major epidemiological, clinical, and biomedical challenge. During CKD, renal tubular epithelial cells (TECs) present a persistent inflammatory and profibrotic response. Fatty acid oxidation (FAO)...

Leer más

Astrocyte-mediated switch in spike timing-dependent plasticity during hippocampal development

29-03-2021

Presynaptic spike timing-dependent long-term depression (t-LTD) at hippocampal CA3-CA1 synapses is evident until the 3rd postnatal week in mice, disappearing during the 4th week. At more mature stages, we found...

Leer más

Ceramide chain length–dependent protein sorting into selective endoplasmic reticulum exit sites

22-02-2021

Protein sorting in the secretory pathway is crucial to maintain cellular compartmentalization and homeostasis. In addition to coat-mediated sorting, the role of lipids in driving protein sorting during secretory transport...

Leer más

Antigen retrieval and clearing for whole-organ immunofluorescence by FLASH

25-01-2021

Advances in light-sheet and confocal microscopy now allow imaging of cleared large biological tissue samples and enable the 3D appreciation of cell and protein localization in their native organ environment...

Leer más

Viral Bcl2s' transmembrane domain interact with host Bcl2 proteins to control cellular apoptosis

08-01-2021

Viral control of programmed cell death relies in part on the expression of viral analogs of the B-cell lymphoma 2 (Bcl2) protein known as viral Bcl2s (vBcl2s). vBcl2s control apoptosis...

Leer más

Macrophages promote endothelial-to-mesenchymal transition via MT1-MMP/TGFß after myocardial infarction

01-12-2020

Macrophages (Mφs) produce factors that participate in cardiac repair and remodeling after myocardial infarction (MI); however, how these factors crosstalk with other cell types mediating repair is not fully understood...

Leer más

Cell identity and nucleo-mitochondrial genetic context modulate OXPHOS performance and determine somatic heteroplasmy dynamics

30-10-2020

Heteroplasmy, multiple variants of mitochondrial DNA (mtDNA) in the same cytoplasm, may be naturally generated by mutations but is counteracted by a genetic mtDNA bottleneck during oocyte development. Engineered heteroplasmic...

Leer más

Mechanisms of autoregulation of C3G, activator of the GTPase Rap1, and its catalytic deregulation in lymphomas

01-10-2020

C3G is a guanine nucleotide exchange factor (GEF) that regulates cell adhesion and migration by activating the GTPase Rap1. The GEF activity of C3G is stimulated by the adaptor proteins...

Leer más

Expression of the long non-coding RNA TCL6 is associated with clinical outcome in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia

31-08-2020

The reciprocal translocation t(12;21)(p13;q22)[ETV6/RUNX1] is the most frequent chromosomal rearrangement in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia(B-ALL). Long non-coding RNAs (lncRNAs) play important roles in numerous diseases and they represent an...

Leer más

Evaluation of different approaches used to study membrane permeabilization by actinoporins on model lipid vesicles

30-07-2020

Release of aqueous contents from model lipid vesicles has been a standard procedure to evaluate pore formation efficiency by actinoporins, such as sticholysin II (StnII), for the last few decades...

Leer más

Socios Protectores