Referencia

EMBO Mol Med. 2011 Aug 29. doi: 10.1002/emmm.201100174.

Autores

Valles-Ortega J*, Duran J*, Garcia-Rocha M, Bosch C, Saez I, Pujadas L, Serafin A, Cañas X, Soriano E, Delgado-García JM, Gruart A, Guinovart JJ. * Coautores

Resumen

Lafora disease (LD) is caused by mutations in either the laforin or malin gene. The hallmark of the disease is the accumulation of polyglucosan inclusions called Lafora Bodies (LBs). Malin knockout (KO) mice present polyglucosan accumulations in several brain areas, as do patients of LD. These structures are abundant in the cerebellum and hippocampus. Here, we report a large increase in glycogen synthase (GS) in these mice, in which the enzyme accumulates in LBs. Our study focused on the hippocampus where, under physiological conditions, astrocytes and parvalbumin-positive (PV(+) ) interneurons expressed GS and malin. Although LBs have been described only in neurons, we found this polyglucosan accumulation in the astrocytes of the KO mice. They also had LBs in the soma and some processes of PV(+) interneurons. This phenomenon was accompanied by the progressive loss of these neuronal cells and, importantly, neurophysiological alterations potentially related to impairment of hippocampal function. Our results emphasize the relevance of the laforin-malin complex in the control of glycogen metabolism and highlight altered glycogen accumulation as a key contributor to neurodegeneration in LD.

Descripción

La Enfermedad de Lafora (LD) es una epilepsia progresiva fatal. Al principio del siglo XX, la presencia de inclusiones de glucógeno anormal (después llamadas Cuerpos de Lafora, LBs) en las neuronas de los pacientes ya se describía como su rasgo distintivo. Sin embargo, el mecanismo de formación de ese glucógeno anormal en LD es aún motivo de discusión así como la relación entre la formación de LBs y la degeneración de las neuronas que los presentan. Nosotros afrontamos estas cuestiones mediante la generación y el estudio de un ratón modelo de la enfermedad, el knockout del gen Malina. En nuestro trabajo se demuestra por primera vez la presencia de LBs en astrocitos (el tipo celular donde normalmente se acumula el glucógeno en el cerebro). Destacamos la alta susceptibilidad de las neuronas (que normalmente no acumulan glucógeno) a la muerte celular inducida por acumulación del polisacárido. Finalmente, concluimos que los genes mutados responsables de LD tienen un papel crucial en la acumulación del glucógeno y la regulación de la Glucógeno Sintasa, el único enzima capaz de sintetizarlo. Por este motivo proponemos la GS como potencial diana para el tratamiento de la LD.

Foto grupo octubre

REFERENCIA DEL GRUPO E INVESTIGADOR
El grupo dirigido por el profesor Guinovart desarrolla proyectos sobre el metabolismo del glucógeno y sus disfunciones en la diabetes y en diversas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Lafora. Los estudios sobre el metabolismo del glucógeno han permitido identificar un gran número de enzimas y metabolitos intermediarios que participan en la síntesis y degradación de este polisacárido. Sin embargo, constantemente se descubren nuevos factores y procesos que forman parte de regulación, síntesis y degradación del glucógeno. Además, los datos sobre los mecanismos de control en órganos diferentes y en condiciones fisiológicas diversas son incompletos. La alteración de uno de estos mecanismos podría dar lugar a serias patologías como la diabetes y la enfermedad de Lafora. El descubrimiento de compuestos que neutralizan las alteraciones del metabolismo de la glucosa tiene un interés potencial para el tratamiento de la diabetes mellitus y de enfermedades neurodegenerativas com la de Lafora.

Descárgate este artículo aquí.
Más artículos en la revista SEBBM.

¿Acabas de publicar un artículo interesante?

Manda la referencia a través de nuestro formulario.  Límite de edad 32 años. Los artículos seleccionados serán destacados como artículos del mes y participarán en el Premio al mejor artículo de jóvenes de la SEBBM, que se entregará en el congreso de la SEBBM (inscripción y alojamiento gratuitos).

Otros "Artículos del mes"

Sarcoplasmic reticulum Ca2+ decreases with age and correlates with the decline in muscle function in Drosophila

29-05-2020

Sarcopenia, the loss of muscle mass and strength associated with age, has been linked to impairment of the cytosolic Ca2+ peak that triggers muscle contraction, but mechanistic details remain unknown...

Leer más

Structural basis for substrate specificity and catalysis of α1,6-fucosyltransferase

30-04-2020

Core-fucosylation is an essential biological modification by which a fucose is transferred from GDP-β-L-fucose to the innermost N-acetylglucosamine residue of N-linked glycans. A single human enzyme α1,6-fucosyltransferase (FUT8) is the...

Leer más

Molecular basis for fibroblast growth factor 23 O-glycosylation by GalNAc-T3

31-03-2020

Polypeptide GalNAc-transferase T3 (GalNAc-T3) regulates fibroblast growth factor 23 (FGF23) by O-glycosylating Thr178 in a furin proprotein processing motif RHT 178R ↓S. FGF23 regulates phosphate homeostasis and deficiency in GALNT3...

Leer más

Identification of distinct maturation steps involved in human 40S ribosomal subunit biosynthesis

29-02-2020

Technical problems intrinsic to the purification of preribosome intermediates have limited our understanding of ribosome biosynthesis in humans. Addressing this issue is important given the implication of this biological process...

Leer más

Unraveling the cellular origin and clinical prognostic markers of infant B-cell acute lymphoblastic leukemia using genome-wide analysis

23-01-2020

B-cell acute lymphoblastic leukemia is the commonest childhood cancer. In infants, B-cell acute lymphoblastic leukemia remains fatal, especially in patients with t(4;11), present in ~80% of cases. The pathogenesis of...

Leer más

Mip6 binds directly to the Mex67 UBA domain to maintain low levels of Msn2/4 stress-dependent mRNAs

23-12-2019

RNA-binding proteins (RBPs) participate in all steps of gene expression, underscoring their potential as regulators of RNA homeostasis. We structurally and functionally characterize Mip6, a four-RNA recognition motif (RRM)-containing RBP...

Leer más

A bacterial light response reveals an orphan desaturase for human plasmalogen synthesis

01-12-2019

Plasmalogens are glycerophospholipids with a hallmark sn-1 vinyl ether bond. These lipids are found in animals and some bacteria and have proposed membrane organization, signaling, and antioxidant roles. We discovered...

Leer más

The structure of a polygamous repressor reveals how phage-inducible chromosomal islands spread in nature

01-11-2019

Stl is a master repressor encoded by Staphylococcus aureus pathogenicity islands (SaPIs) that maintains integration of these elements in the bacterial chromosome. After infection or induction of a resident helper...

Leer más

Self-Assembling ELR-Based Nanoparticles as Smart Drug-Delivery Systems Modulating Cellular Growth via Akt

01-10-2019

This work investigates the physicochemical properties and in vitro accuracy of a genetically engineered drug delivery system based on elastin-like block recombinamers. The DNA recombinant technics allowed us to create...

Leer más

Structure–Function of MamC Loop and Its Effect on the *in Vitro* Precipitation of Biomimetic Magnetite Nanoparticles

01-09-2019

MamC, an integral protein of the magnetosome membrane, has recently been proposed as a strong candidate to produce biomimetic (magnetosome-like) magnetite nanoparticles that could be used as an alternative to...

Leer más

Socios Protectores