Artículo publicado en febrero de 2020

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2020.02.1

Luis Izquierdo

ISGlobal y Hospital Clìnic - Universitat de Barcelona

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Con funciones a menudo aún desconocidas y una diversidad y capacidad combinatoria inigualable, los azúcares constituyen las letras del tercer alfabeto de la vida. Los glicanos, las palabras formadas mediante estas letras, son reconocidos e interpretados por lectinas, proteínas con capacidad de unir azúcares a través de dominios específicos.

El dogma central de la biología molecular describe los procesos a través de los cuales la información biológica se transmite de los ácidos nucleicos hacia las proteínas. Los ácidos nucleicos son moléculas formadas por largas cadenas lineales de nucleótidos, mientras que las proteínas son moléculas, también lineales, compuestas por aminoácidos. La información es almacenada en el DNA, o ácido desoxirribonucleico, el cual se transcribe en RNA, o ácido ribonucleico. El RNA es traducido dando lugar a proteínas, las cuales cumplen funciones muy variadas. Sin embargo, existe un tercer grupo de compuestos orgánicos, los azúcares, capaces de formar polímeros lineales o ramificados complejos, con una ingente diversidad gracias a su gran variedad química y a la posibilidad de establecer enlaces entre diferentes grupos funcionales (Figura 1). Debido a esta elevada diversidad los glicanos, es decir los polímeros formados por azúcares, poseen una extraordinaria capacidad para codificar información, posiblemente no superada en la naturaleza (1).

Los azúcares, también conocidos como monosacáridos o carbohidratos, son moléculas con varios grupos hidroxilo y un grupo carbonilo. Los azúcares se clasifican en función de la posición de este último grupo funcional, del número de átomos de carbono que los componen y de su quiralidad, debida a la presencia de carbonos ‘asimétricos’. Así pues, la elevada variabilidad estructural y a nivel de composición de un glicano proviene: de la combinación independiente del número de carbonos y del tipo de anillo que forma cada molécula de azúcar del polímero; de sus estados anoméricos o tipos de enlace entre sí; de la posición de los enlaces con otros azúcares; y de las posibles substituciones químicas (por ejemplo, grupos fosfato, sulfato, etc.) presentes en cada uno de ellos (ver Figura)(2). Los glicanos pueden cumplir funciones estructurales y protectoras, como en el caso de la celulosa o la quitina, o hacer posible el almacenamiento de energía, como sucede con el glicógeno o el almidón. Sin embargo, de forma invariable, los glicanos se encuentran en las interfases o zonas de interacción entre distintos organismos, tejidos o células haciendo posible su contacto y facilitando el traslado de información específica. Debido a su capacidad para codificar una enorme capacidad de información, la localización de los glicanos en estas zonas de interacción -como son, por ejemplo, las superficies celulares- donde el espacio para la presentación de mensajes es limitado, favorece la comunicación intercelular.

El mecanismo de biosíntesis de los glicanos depende de una maquinaria enzimática compleja formada principalmente por glicosiltransferasas y glicosidasas. Estas enzimas, localizadas generalmente en la vía secretora de las células, actúan añadiendo o retirando monosacáridos del glicano en formación, sin seguir un molde o patrón previo establecido, como sí sucede en el caso de los ácidos nucleicos o las proteínas. De esta forma, las estructuras finales de los glicanos expuestos en la superficie celular representan un registro físico de las influencias tanto genéticas como ambientales que afectan a su biosíntesis y maduración (3). Además, el hecho de que los glicanos sean a menudo puntos de anclaje o entrada en la célula de organismos patógenos, unido a la mencionada flexibilidad de sus procesos biosintéticos, hace que estas moléculas se vean especialmente implicadas en mecanismos evolutivos. Por tanto, los glicanos son especialmente susceptibles a los denominados ‘efectos evolutivos de Reina Roja’, en los que las células u organismos hospedadores atacados por patógenos alteran sus patrones de expresión de glicanos-sin comprometer su supervivencia-para evadir la acción de estos; a su vez los patógenos tratan de adaptarse y reconocer estos nuevos glicanos. De esta forma se favorecen fenómenos de evolución, adaptación y competición constante, los cuales, sin embargo, tienden a mantener la relación hospedador-patógeno (4).

El mensaje codificado por los glicanos es generalmente interpretado, o ‘leído’, mediante receptores específicos denominados lectinas. Las lectinas son proteínas que se unen a los glicanos con especificidades bien definidas y que traducen el mensaje codificado por estos en efectos celulares determinados. Por lo tanto, existe una gran diversidad de lectinas con diferentes y variadas características estructurales que influyen en su afinidad, avidez (es decir, la suma acumulada de las múltiples afinidades o puntos de unión entre dos moléculas) y, en definitiva, su selectividad en la unión a los glicanos. Además, estos tienden a agruparse en zonas específicas de la superficie celular, o microdominios, aglutinando puntos de unión a las lectinas y favoreciendo el reconocimiento por éstas (5).

Teniendo en cuenta la extraordinaria capacidad de los glicanos para codificar y transmitir información y su excepcional importancia biológica, ¿a qué se debe que este tercer alfabeto de la vida sea aún tan desconocido? Sin duda el propio mecanismo de biosíntesis antes referido -sin un molde o patrón-, unido a la enorme diversidad estructural de los glicanos dificulta su análisis. El examen exhaustivo de estas moléculas requiere de múltiples aproximaciones y del uso de avanzadas y costosas técnicas analíticas para poder realizar una caracterización detallada (6). Sólo los más recientes avances en el análisis estructural de los glicanos, unido a la comprensión de las funciones de sus lectinas ‘traductoras’, están ayudando a descifrar el complejo código de los azúcares (7).

 

 Figura RPC febrero2020

 

 

REFERENCIAS

1. Gabius & Roth, Histochemistry and Cell Biology, 2017, 147 (2): 111-117.
2. Seeberger, Monosaccharide Diversity, Essentials of Glycobiology, 3rd edition, 2017.
3. Springer and Gagneux, Glycomics: revealing the dynamic ecology and evolution of sugarmolecules, Journal of Proteomics, 2016.
4. Varki, Nothing in Glycobiology Makes Sense,except in the Light of Evolution, Cell, 2016.
5. Taylor et al., Discovery and Classification of Glycan Binding Proteins, Essentials of Glycobiology, 3rd edition, 2017.
6. Mulloy et al., Structural Analysis of Glycans, Essentials of Glycobiology, 3rd edition, 2017.
7. Varki, Biological Roles of Glycans, Glycobiology, 2016.

 

 

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Artículo publicado en enero de 2020

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2020.01.1

Patricia Corrales Cordón

Dpto. de Ciencias Básicas de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos

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Existen unas células en el páncreas que se denominan células beta que son las que secretan la hormona insulina encargada de mantener los niveles de glucosa en sangre. Estas células son muy versátiles y pueden cambiar su organización y sus capacidades funcionales. Existen varios procesos que sufren las células beta que contribuyen con la aparición de la diabetes mellitus y, su estudio puede servir para frenar dicha enfermedad.

La célula beta pancreática es una célula altamente especializada, localizada en el páncreas en unas estructuras denominadas islotes de Langerhans. Estas células desempeñan un papel único en la fisiología del organismo, siendo las únicas capaces de sintetizar la hormona insulina. Posteriormente, la insulina viaja por el torrente sanguíneo hasta alcanzar sus tejidos periféricos diana para promover la captación, la utilización y el almacenamiento de los nutrientes. Sus efectos más directos son rápidos para permitir el paso de la glucosa desde la sangre al interior de todas las células, para mantener el equilibrio entre los niveles de glucosa e insulina del organismo. Sin embargo, cuando se produce un desajuste en este equilibrio se puede desarrollar diabetes mellitus.

La diabetes mellitus es una condición crónica que consiste en el aumento anormal de la glucosa en sangre o hiperglucemia, donde la función de la célula beta no funciona correctamente o bien existe una pérdida de células de este tipo. Hay dos tipos de diabetes: tipo 1, considerada como una enfermedad autoinmune, es decir, donde las células beta son destruidas por el propio sistema inmune; y diabetes tipo 2, que se caracteriza por la progresiva pérdida de función de la célula beta y por la aparición de resistencia a la acción de la insulina en los tejidos. En cualquier caso, la pérdida de funcionalidad y de identidad de la célula beta es una característica que define a la diabetes. Sin embargo, en esta situación estresante, las células beta tienen un nivel de plasticidad (capacidad de cambiar) tal que pueden sufrir procesos denominados como desdiferenciación, transdiferenciación y senescencia.

El término desdiferenciación está basado en que las células beta regresan a un estado menos maduro o a un estado parecido al de sus células madre. El resultado de este proceso es la pérdida de secreción de insulina. Estas células beta inmaduras muestran una reducida cantidad de gránulos de insulina causada por el agotamiento de la propia célula por mantener el equilibrio bajo condiciones de hiperglucemia. El fallo en la regulación de la secreción de insulina es un fenómeno de la diabetes y, se cree que es un factor clave en la pérdida de la funcionalidad de las células beta pancreáticas en la diabetes tipo 1 y 2. Lo que aún está por determinar es si estas células beta desdiferenciadas pueden volver a rediferenciarse a un estado maduro, que permita una cierta capacidad para volver a secretar insulina; o si alternativamente, las células desdiferenciadas inevitablemente sufren un proceso de muerte celular, contribuyendo con la reducción de la masa necesaria de células beta pancreáticas.

La transdiferenciación se refiere al proceso por el que una célula beta madura se transforma en otro tipo celular. A pesar de que a la célula beta se la considera como un tipo celular sin cambio de función en términos de producción de hormonas, la conversión de células beta a células alpha (productoras de glucagón), bajo condiciones de hiperglucemia, ha sido descrito recientemente. Parece ser que la pérdida de función y/o masa de célula beta es la fuerza impulsora hacia este cambio aparentemente contraituitivo, cuyo resultado es ayudar a frenar la progresión de la diabetes. Además, el proceso contrario de transdiferenciación (de alpha a beta) también ha sido descrito, y se le considera una alternativa para reponer o restaurar las células beta que se pierden en la diabetes. A la vista de todos estos estudios, la transdiferenciación en la diabetes, parece ser un intento por mantener el equilibrio de la glucosa en el organismo. Además, esta aproximación abre nuevas oportunidades para terapias regenerativas de los islotes pancreáticos en general, y de la célula beta en particular.

Las células beta sufren un declive durante el proceso fisiológico del envejecimiento, conocido como senescencia. Es decir, existe una acumulación de células senescentes en los islotes de Langerhans, con una funcionalidad reducida. Además, puede existir una parte de las células beta con una senescencia prematura independiente del proceso de envejecimiento, que se ha encontrado en condiciones de altos niveles de glucosa y de insulina, así como por procesos inflamatorios en el ambiente del islote pancreático. La acumulación de estas células beta senescentes se asocia a la llegada de células del sistema inmunitario a los islotes, afectando así la función de las células vecinas. Estas células beta senescentes pueden contribuir con el remodelado patológico del tejido secretor normal de insulina que se desencadena en el entorno proporcionado por las condiciones diabéticas (tipo 1 y 2).

En resumen, la célula beta pancreática tiene una amplia plasticidad funcional cuando es expuesta bajo un ambiente diabético de hiperglucemia e hiperinsulinemia. Sin embargo, todavía no se ha descrito en detalle la manera en que las células sanas y las células beta enfermas coexisten, cómo los cambios funcionales de la célula beta pueden influenciar a otras células en el mismo islote pancreático y cuáles son los mecanismos desencadenantes para que las células beta sufran procesos de desdiferenciación, transdiferenciación o senescencia. Dar respuesta a estas cuestiones podría permitir, en el futuro, el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de la diabetes mellitus.

 

 

 RPC Enero2020 imagen

  Figura. Localización y plasticidad de la célula beta pancreática.

 

REFERENCIAS

1. Vara E., Capítulo 77: Páncreas endocrino, Fisiología Humana, MacGraw-Hill Companies, Inc., McGraw-Hill Interamericana Editores, S.A. de C.V. ISBN: 978-607-15-0349-7.
2. Olvera-Granados CP, Leo-Amador GE, Hernández-Montiel HL, Páncreas y células beta: mecanismos de diferenciación, morfogénesis y especificación celular endocrina ¿Regeneración? ISSN: 1665-1146. www.medigrafic.com
3. Saleh A, Butler A, Alterations in beta cell identity in type 1 and type 2 diabetes, Current Diabetes Reports. http://doi.org/10.1007/s11892-019-1194-6.
4. Mezza T, Cinti F, Asunta CM, Pontecorvi A, Kulkarni R, Giaccari A, β-cell fate in human insulin resistance and type 2 diabetes: a perspective on islet plasticity, Diabetes. http://doi.org/10.2337/db18-0856.
5. Bakhty M, Lickert H, Cell makeover for diabetes therapy, Nature Metabolism. http://doi.org/10.1038/s42255-019-0048-5.

 

 

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Artículo publicado en noviembre de 2019

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2019.11.1

Raúl V. Durán

Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa. Consejo Superior de Investigaciones Científicas - Universidad de Sevilla - Universidad Pablo de Olavide - Fundación Progreso y Salud, Junta de Andalucía.

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Entre las modificaciones celulares que conducen al cáncer, los cambios en el metabolismo de la célula son notorios. Conocer dichos cambios abre una ventana de oportunidades para el desarrollo de terapias selectivas y eficientes que puedan atacar específicamente cada tipo de tumor.

Conocemos por cáncer a una familia de enfermedades, de espectro y pronóstico muy amplio, caracterizadas por un crecimiento descontrolado y acelerado de células de determinados tejidos. Aunque en un origen se abordó el cáncer como una única enfermedad, nuestro conocimiento a nivel molecular y celular del cáncer nos permite hoy entender que, en realidad, se trata de fenómenos celulares con un origen muy diverso, y con unas características moleculares y celulares muy complejas y diferentes de unos tipos a otros, quedando pocas propiedades que se puedan aplicar comúnmente a todos los diferentes tipos de cáncer. Ello nos lleva ineludiblemente a la “medicina personalizada”: el conocimiento pormenorizado de las características moleculares y celulares específicas de cada tumor, para poder aplicar terapias específicas que den resultado en cada paciente.

Aun así, entre las características más universales que encontramos en los diferentes tipos de tumor, podríamos destacar el hecho de que los tumores son grandes disipadores de energía1. El mantenimiento de una tasa rápida y continua de proliferación celular (que es lo que forma el tumor en sí), requiere un aporte de energía y biomasa tal, que el tumor se ve obligado a cambiar el normal funcionamiento del metabolismo celular. Entre estas modificaciones, se podrían destacar dos: i) para mantener la producción de energía, las células tumorales absorben grandes cantidades de azúcares, principalmente glucosa; ii) para mantener la producción de biomasa, las células tumorales consumen grandes cantidades de aminoácidos, los monómeros constituyentes de las proteínas. La glucosa incorporada por la célula tumoral se metaboliza rápidamente para la producción de piruvato a través de un proceso bioquímico denominado glucolisis. Originalmente, este piruvato está destinado a alimentar el Ciclo de Krebs en la mitocondria, para generar el poder reductor que permita la producción de ATP, la moneda energética celular, en la cadena respiratoria de transporte de electrones de la mitocondria. Sin embargo, el exceso de producción de piruvato en las células tumorales es tal que desborda la capacidad mitocondrial, de modo que la mayor parte de este piruvato es convertido en lactato en el citosol, y el lactato es secretado fuera de la célula. Este proceso, conocido como “fermentación aeróbica”, fue observado originalmente por el investigador alemán Otto Warburg en las primeras décadas del siglo XX, lo que le valió el Premio Nobel de Medicina en 19312.Por eso, a la fermentación aeróbica también se la conoce como “Efecto Warburg”3. Es importante recordar que el Efecto Warburg no refleja una disfuncionalidad mitocondrial (como interpretó erróneamente el propio Otto Warbug), sino más bien es el resultado de una actividad glucolítica que excede la capacidad de la mitocondria. La producción de lactato a través del Efecto Warburg permite aumentar la producción de ATP en la célula, aunque sea de manera menos eficiente que por medio de la mitocondria (la célula tumoral no está seleccionada evolutivamente para ser eficiente). Dicho lactato secretado al medio extracelular, además ayuda a acidificar el microambiente tumoral, e incluso se especula con la posibilidad de que pueda utilizarse como combustible por las células adyacentes.

El desmesurado consumo de aminoácidos por parte del tumor tiene su máximo exponente con el aminoácido glutamina. La glutamina es, con diferencia, el aminoácido más abundante de nuestra sangre, con una concentración en torno a 0,5mM, dependiendo de la ingesta4. Tal vez por ello ha sido escogido por la célula tumoral como una de las principales entradas de nutrientes, tanto desde un punto de vista energético, como desde la disponibilidad de biomasa. Fue el investigador americano Harry Eagle quien, en 1955, observó por primera vez que las células tumorales consumían hasta 10 veces más glutamina que cualquier otro amino ácido. El consumo de glutamina en determinados tumores es tal, que algunas células tumorales acaban desarrollando adicción a la glutamina, un aspecto con importantes implicaciones terapéuticas. De esta manera, se recupera la vieja idea de “matar al tumor de hambre”, pero con mayor precisión: se trataría de aplicar restricciones específicas de aquellos nutrientes por los que las células tumorales muestren mayor avidez, más encaminado al desequilibrio nutricional del tumor, que a la restricción calórica5. La glutamina se metaboliza en la mitocondria a través de un proceso bioquímico llamado glutaminolisis, para generar oxoglutarato. Este oxoglutarato entra en el Ciclo de Krebs, siendo una entrada lateral del mismo (fenómeno conocido como “anaplerosis”), esencial para el mantenimiento de la producción de ATP por parte de la célula proliferativa. Además de esto, la glutamina sirve para la síntesis de otros aminoácidos no esenciales, que requiere la célula tumoral para su crecimiento, tales como glutamato, prolina, arginina o alanina. Cabe destacar que la entrada glutaminolítica de oxoglutarato en el Ciclo de Krebs, además de contribuir a la producción de ATP, es esencial para permitir la salida de citrato del mismo para la síntesis de ácidos grasos en el citosol, lo que refleja la versatilidad de uso de este aminoácido6.

Sin embargo, la alteración del metabolismo tumoral no sólo afecta a la producción de energía y biomasa, sino que también tiene importantes consecuencias en el control de la señalización celular en las células cancerosas. De hecho, la alteración del metabolismo energético de la glucosa en el tumor afecta directamente a la activación de la proteína AMPK, el sensor bioenergético celular por excelencia. De la misma manera, el metabolismo alterado de los aminoácidos, y en especial de la glutamina, en las células tumorales, tiene como consecuencia la activación de la proteína mTOR, el controlador celular principal del crecimiento de la célula7. De esta manera, el metabolismo tumoral, más allá de satisfacer las necesidades nutricionales de la célula proliferativa, se convierte además en un mecanismo fundamental en la desregulación del control del crecimiento celular, paso necesario para el desarrollo del cáncer.

En consecuencia, conocer los mecanismos por los que el metabolismo tumoral se encuentra alterado en el cáncer, así como dilucidar la conexión bioquímica entre el metabolismo y la señalización celular, son pasos esenciales para poder proponer y validad terapias encaminadas a atacar específicamente dichos mecanismos en cada tipo tumoral. Ello nos llevaría una medicina personalizada en la que podamos proponer terapias efectivas (que eliminen células tumorales) y específicas (que no eliminen células no tumorales) atacando los “hábitos alimenticios” del tumor.

 

 Figura 1 Metabolismo y cancer

 

REFERENCIAS

1. https://www.cancerquest.org/cancer-biology/metabolism?gclid=EAIaIQobChMI6s2XhqWy5AIVCZ3VCh3JdgA5EAAYASAAEgLgKfD_BwE
2. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1931/warburg/biographical/
3. https://www.cellsignal.com/contents/science-cst-pathways-cellular-metabolism/warburg-effect/pathways-warburg
4. https://medlineplus.gov/ency/article/003361.htm
5. https://www.nytimes.com/2016/05/15/magazine/warburg-effect-an-old-idea-revived-starve-cancer-to-death.html
6. https://www.cellsignal.com/common/content/content.jsp?id=pathways-glutamine-metabolism
7. https://www.horizondiscovery.com/cell-lines/all-products/explore-by-your-research-area/mtor-pathway

 

 

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Artículo publicado en diciembre de 2019

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2019.12.1

Ana M. Rojas Mendoza

Científica Titular, CSIC. Computational Biology and Bioinformatics Group. Centro Andaluz de Biología del Desarrollo. CABD-CSIC.

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La genética y bioinformática nos permiten preguntar cosas distintas a nuestro ADN. Una de ellas consiste en escudriñar en nuestro pasado como especie. Recientemente hemos obtenido respuestas inesperadas y sorprendentes. Los varones ibéricos se reemplazaron hace 4000 años, o que el gradiente genético de la península Ibérica recapitula el histórico.

¿De dónde venimos? Esa curiosidad y necesidad que tenemos los humanos de trazar nuestros ancestros, ha sido una pregunta recurrente en la Historia e inherente a nuestra especie, una cuestión que transciende ideologías y estratos sociales.

No ha sido posible responderla de una manera fiable, en gran parte debido a la falta de alcance de nuestro conocimiento y de medios técnicos para ello. Sin embargo, gracias al avance de la ciencia estamos comenzando a responder a esta pregunta.

Y ¿Cómo ha sido posible? Preguntando a nuestro ADN, pero preguntando la cuestión correcta.

Nuestro ADN es el manual de instrucciones de nuestro cuerpo. Es como un libro hecho de una sola palabra con un alfabeto de 4 letras (ATGC) que se repiten de maneras diferentes, en combinaciones de esos 4 elementos tomados de tres en tres (lo que llamamos el código genético).

Una de las peculiaridades de ese ADN, es la poca variación que presenta en una misma especie. Por ejemplo, el de todos los seres humanos que vivimos en el planeta se parece muchísimo. Es decir, si comparásemos letra a letra en el mismo orden los “alfabetos” de dos perfectos desconocidos, ambos se parecerían en un 99%.

Es importante saber que diferentes regiones del ADN, se interrogan para diferentes preguntas. Por ejemplo, ese 1% restante es una zona muy variable. Y son esas regiones las que se usan para la identificación de individuos (los llamados “STRs” o microsatélites, ampliamente usados en investigación forense [1]).

Luego hay regiones muy conservadas que se usan para cosas distintas. Una aplicación directa en el ámbito biomédico, consiste por ejemplo en la búsqueda de mutaciones que pudiesen estar asociadas a algunas enfermedades. En este caso, se estudian secuencias de genes que producen proteínas y se buscan mutaciones en esos genes [2].

Otra aplicación incluye todo tipo de estudios sobre ancestros, desde “dónde está mi primo perdido” a estudios de evolución de la especie humana.

En estos últimos casos, las regiones conservadas que se estudian son distintas a las del ámbito biomédico, se usan los llamados haplogrupos [3].

Los haplogrupos son grupos de haplotipos (es decir, bloques de genes que siempre se heredan juntos porque prácticamente no recombinan genéticamente). Y para buscar ancestros se usan específicamente dos, los del cromosoma “Y” (que tiene zonas que no recombinan) que escruta linaje estrictamente paterno, mientras que el haplotipo del ADN de la mitocondria traza linaje exclusivamente materno (ya que la mitocondria se hereda exclusivamente por vía materna).

Es importante mencionar que para poder establecer hipótesis de evolución sobre nuestros antepasados no se puede recurrir a la información genética de los humanos actuales. Es decir, un análisis genético de la población actual no nos permitiría trazar nuestros antepasados en la edad del Bronce. Para ello hay que usar ADN procedente de muestras arcaicas, (ADNa, de ADN antiguo) [4], que tradicionalmente ha sido costoso extraer puesto que el paso de tiempo inevitablemente afecta a las propiedades de las moléculas alterando su integridad. Siendo el ADNa más corto, más degradado, y más contaminado, su extracción y secuenciación (obtener las letras de ese alfabeto arcaico) por métodos tradicionales era muy difícil.

Afortunadamente, la ciencia avanza, y dichos avances han permitido que actualmente sea posible secuenciar ADN muy degradado y de numerosos individuos, con poca cantidad de material de partida.

Paralelamente, al aumentar la capacidad de cálculo de las computadoras, se han desarrollado algoritmos y métodos nuevos de análisis que permiten comparar miles de individuos simultáneamente de una manera más fiable.

Gracias a estos avances hemos descubierto cosas sorprendentes de nuestros ancestros en la península Ibérica. Por ejemplo, en una contribución reciente con importante participación española con más de 10 centros implicados, liderado por Iñigo Olalde (Harvard Medical School, USA) y Carles Lalueza-Fox (IBE, CSIC-UPF), se analizó el ADNa de centenas de personas cubriendo un rango temporal cercano a 8000 años, desde el Neolítico, hasta los 1500 [5]. Los análisis concluyeron la existencia de varias migraciones, una desde el norte de España en la edad de piedra (hace unos 8000 años), la llegada de inmigrantes del norte de África hace 4000 años, y la presencia de asentamientos multi-étnicos romanos y griegos durante esas épocas. Sorprendentemente, se produjo una migración desde Europa Central, en la Edad del Cobre, de una duración aproximada de unos 400 años, donde se reemplazó casi totalmente la población masculina autóctona de la península, hace unos 4500-4000 años, como se deduce de los estudios de haplotipos del cromosoma Y (donde la mayoría de los especímenes estudiados muestra el linaje R1b-M269, de ascendencia esteparia).

Otro aspecto interesante que se ha descubierto al estudiar ADNa ha sido que el gradiente genético de la Península revisa la demografía de las diferentes etapas históricas. Para ello, en otro trabajo con importante participación española, en particular de la Coruña (Ceres Fernández-Rozadilla, Clara Ruiz-Ponte, Inés Quintela y Angel Carracedo, de Universidade de Santiago de Compostela), se analizaron 1413 individuos, de los que en 726 los cuatro abuelos nacieron en un rango de 80km [6].Comparando esta información genética se ha establecido que las grandes diferencias siguen un eje Este/Oeste, en lugar del asumido eje Norte/Sur (Figura 1).

También han identificado los trasvases históricos de población ancestral africana que se extienden del norte al sur. “Esos patrones reflejan la historia única de la península e identifica grupos cuyos límites geográficos coinciden estrechamente con los diferentes reinos, que hablan diferentes idiomas, presentes hace más de 500 años“, explica Clare Bycroft, autora principal del estudio.

 

 Figura Ana Rojas

  Figura. Tomada de [6]. La representación genética de la población ibérica estimada en 1900s muestra que las diferencias más grandes siguen un eje Este-Oeste. Es decir, un gaditano se parece más genéticamente a un asturiano que a un almeriense.

 

REFERENCIAS

1. https://www.nature.com/scitable/topicpage/forensics-dna-fingerprinting-and-codis-736/
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5429360/
3. https://isogg.org/wiki/Haplogroup
4. https://www.sciencemag.org/careers/2015/07/journeying-back-time-ancient-dna
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6436108/
6. https://www.nature.com/articles/s41467-018-08272-w

 

 

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Artículo publicado en octubre de 2019

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2019.10.1

Alicia González Martín

Departamento de Bioquímica, Universidad Autónoma de Madrid, Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols

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Los microRNAs (miRNAs) son pequeños ARNs que regulan la expresión de sus genes diana a través de la disminución de expresión de las proteínas codificadas por dichos genes, mediante represión de la traducción y/o degradación de su ARNm. Los miRNAs juegan un papel fundamental en virtualmente todos los procesos celulares incluyendo desarrollo, función y supervivencia. Estudios recientes han establecido a los miRNAs como reguladores críticos de la tolerancia inmunológica y de la autoinmunidad. Estos hallazgos han desvelado a los miRNAs como potenciales nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de múltiples enfermedades en el futuro. 

El dogma central de la biología molecular establece que los genes contenidos en el ácido desoxirribonucleico (ADN) de una célula se copian primero a ARN en el núcleo en el proceso conocido como transcripción y estas copias de ARN pasan del núcleo al citoplasma donde se traducen a proteínas en el proceso de traducción. Durante mucho tiempo se enseñaba en las escuelas que tan solo una pequeña parte del ADN que contienen las células codifica información útil que da lugar a proteínas, refiriéndose al resto del ADN (más del 95% del material genético total de la célula) como ADN sin función o “ADN basura”. Sin embargo, en 1993, se identificó en el organismo modelo Caenorhabditis Elegans un ARN al que se denominó lin-4,que no codifica proteínas pero que es capaz de regular la expresión del gen LIN-14 a nivel post-transcripcional. Lin-4 fue el primer microRNA (miRNA) descubierto, un tipo de ARN que no codifica proteínas pero que tiene función reguladora de la expresión génica. Este hallazgo pasó bastante desapercibido durante los años venideros hasta que en el 2000 se produjo un nuevo punto de inflexión en el campo marcado por múltiples esfuerzos de la comunidad científica por identificar nuevos miRNAs en diferentes organismos y tipos celulares. Actualmente, se han identificado aproximadamente 2500 microRNAs humanos y 1900 microRNAs de ratón y estas moléculas se han implicado en la regulación de virtualmente todos los procesos de una gran variedad de tipos celulares incluyendo desarrollo, proliferación, función, supervivencia y muerte (1).

Los microRNAs se definen como pequeños ARNs de aproximadamente 22 nucleótidos de longitud que regulan la expresión de genes codificantes de proteínas diana (targets) mediante unión complementaria imperfecta a su ARN mensajero (ARNm), lo que produce una disminución de la expresión de dichos genes diana a través de la represión de la traducción y/o degradación del ARNm (2). Los miRNAs se transcriben a partir de ADN como pri-miRNAs que son procesados por Drosha a pre-miRNAs. Los pre-miRNAs se exportan del núcleo al citoplasma donde sufren procesamiento adicional por Dicer para dar lugar al microRNA maduro que, unido al complejo RISC (RNA-Induced Silencing Complex), ejerce su función reguladora en la célula. Los miRNAs se encuentran altamente conservados entre especies, lo que sugiere una importante función biológica.

Una cuestión fundamental es cómo los microRNAs regulan el sistema inmune y, en particular, los mecanismos de tolerancia inmunológica que son esenciales para su correcto funcionamiento. A pesar de reconocer y atacar una amplia variedad de organismos patógenos y tumores incipientes, el sistema inmune generalmente no ataca nuestros propios tejidos. Esta especificidad altamente regulada se alcanza a través de múltiples mecanismos de tolerancia inmunológica que operan en distintos tipos de células inmunes incluyendo linfocitos T y linfocitos B (3). Cuando los mecanismos de tolerancia inmunológica no funcionan correctamente, esto puede llevar al desarrollo de enfermedades autoinmunes como el lupus, la artritis reumatoide, la diabetes de tipo 1 o la esclerosis múltiple. Como su nombre indica, estas enfermedades se caracterizan por el ataque a tejidos propios por el sistema inmune (4). Los primeros estudios implicando a los miRNAs en autoinmunidad se centraron en la importante función reguladora de dichas moléculas en linfocitos T. Más recientemente, estudios de nuestro laboratorio han mostrado que estas pequeñas moléculas también actúan como reguladoras críticas de la tolerancia inmunológica de linfocitos B. Uno de nuestros estudios identificó el primer miRNA, miR-148a, que regula la tolerancia de células B. En condiciones normales, las células B autorreactivas inmaduras son eliminadas durante su desarrollo en la médula ósea por el proceso de deleción clonal para evitar su salida a la periferia donde podrían atacar tejidos propios. Nuestro trabajo mostró que niveles elevados de miR-148a reprimen la expresión de varios genes diana (targets) lo que impide que la célula autorreactiva inmadura sea eliminada. Además, incrementar la expresión en linfocitos de miR-148a en un modelo de ratón de lupus, resultó en una aparición más temprana y en una progresión acelerada de la enfermedad (5). Es interesante destacar que los niveles de expresión de este miR-148a se encuentran aumentados con frecuencia en los linfocitos que circulan en la sangre de pacientes de lupus. Además, en distintos modelos murinos de lupus se observó que los niveles de expresión de este miRNA están aumentados en linfocitos antes del desarrollo de la enfermedad lo que sugiere un papel causal de niveles aumentados de miR-148a en la patología. Este y otros estudios han establecido a los microRNAs como reguladores críticos de la tolerancia inmunológica y de la autoinmunidad.

Los miRNAs regulan finamente la expresión de una red de genes diana, pero no los silencia completamente. Esta propiedad convierte a los miRNAs en dianas prometedoras para modular la regulación del sistema inmune en pacientes sin inhibirlo completamente, lo cual dejaría al paciente vulnerable ante infecciones. Múltiples empresas biotecnológicas y laboratorios de investigación básica están trabajando actualmente en desarrollar terapias basadas en miRNAs para tratar enfermedades humanas. El que unas moléculas antaño consideradas “ADN basura” supongan ahora potenciales tratamientos innovadores contra importantes enfermedades ejemplifica la importancia de la investigación básica para el avance científico, médico y de nuestra sociedad. Todavía quedan muchos misterios por desvelar referente a estas pequeñas moléculas de ARN no codificante incluyendo las funciones de multitud de miRNAs en diferentes tipos celulares del sistema inmune, y las redes completas de genes diana a través de los cuales ejercen sus funciones reguladoras. A medida que demos respuesta a estas cuestiones avanzaremos en nuestro conocimiento integrado de la tolerancia inmunológica y esto podría permitir, en el futuro, el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades humanas.

 

 

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Figura. A) Dogma central de la biología molecular. (B) Efecto de los niveles de expresión de miR-148a en la deleción clonal de células B inmaduras autorreactivas. Figura realizada con el software Biorender (https://biorender.com/)

 

REFERENCIAS

1. https://en.wikipedia.org/wiki/MicroRNA
2. http://www.exiqon.com/what-are-microRNAs
3. https://es.wikipedia.org/wiki/Tolerancia_inmunitaria
4. https://medlineplus.gov/spanish/autoimmunediseases.html
5. https://genotipia.com/genetica_medica_news/linfocitos-microarn-tolerancia/

 

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