Artículo publicado en octubre de 2020

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2020.10.1

Malu Martinez-Chantar

Directora del Laboratorio de Enfermedades Hepáticas
Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias, CIC bioGUNE
Ciber de Enfemedades Hepáticas y Digestivas, (Ciberehd)

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Harvey J. Alter (EEUU), Michael Houghton (Reino Unido) y Charles M. Rice (EEUU) han sido distinguidos por la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo con el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por sus aportaciones al descubrimiento del virus de la hepatitis C.

Sin duda el Premio Nobel otorgado a los científicos Harvey J. Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice representa el ensalzamiento y reconocimiento del potencial que ofrece la investigación a la sociedad para combatir las pandemias a las que se enfrenta la humanidad hoy en día.

Este Premio Nobel es el ejemplo perfecto de cómo una enfermedad con una tasa de afectación cercana a 71 millones de personas a nivel mundial, de fallecimiento superior a 400.000 individuos al año según la OMS y con una prevalencia elevada en los pacientes que la padecen de desarrollar fibrosis, cirrosis y cáncer hepático, podría erradicarse en los próximos años. Estaríamos delante del primer caso de eliminación de una infección viral crónica para la que no existe vacuna.

Esta carrera de éxito se inició hace 30 años cuando, tras identificar el virus de la hepatitis subtipo A (trasmisión alimentaria) y B (trasmisión por sangre y fluidos corporales), los científicos seguían sin poder explicar el alto porcentaje de casos de hepatitis crónica que derivaban en importantes problemas de salud.

Con esta idea en mente, Harvey Alter en el Instituto Nacional de Salud (NIH) en EEUU, realizó estudios minuciosos y metódicos sobre el porcentaje de hepatitis asociadas a trasfusiones sanguíneas. Intuyó que debía de existir otro agente desencadenante de la enfermedad que les pasaba inadvertido. Su prueba de concepto la obtuvo al trasfundir un chimpancé con sangre de un infectado y observar cómo el animal desarrollaba la enfermedad. Este experimento clave le llevó a denominar esta enfermedad como Hepatitis no A no B.

El testigo fue trasferido a Michael Houghton, trabajador entonces de la empresa Chiron, que tras un análisis exhaustivo de secuenciación del genoma pudo finalmente identificar en 1989 un nuevo virus ARN del genero flavivirus, que se bautizó como virus de hepatitis C. Más tarde, Houghton demostraría por aproximaciones inmunológicas que el agente infeccioso que habían identificado era exactamente el mismo que detectaban en pacientes con hepatitis crónica. Este descubrimiento supuso un paso de gigante para el estudio de la enfermedad.

Quedaba aún la última tarea, nada sencilla, de demostrar científicamente que este nuevo virus “hepatitis C” era realmente el causante de la patología. El virólogo Charles Rice fue el responsable de acometer este proyecto. La publicación de Houghton acerca de la hepatitis C despertó la curiosidad de Rice, que era un experto en flavivirus. Mediante técnicas de biología molecular que requirieron casi 15 años de desarrollo, Rice generó una variante del virus con capacidad de infectar el hígado de chimpancés y provocar en ellos la misma patología observada en humanos. Este experimento confirmó científicamente que el virus de la hepatitis C era el causante de la enfermedad que había sido detectada anteriormente en millones de pacientes.

Harvey J. Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice asentaron los cimientos que han conducido, gracias al esfuerzo de la industria farmacéutica, sanitarios, el colectivo de científicos y los gobiernos de numerosos países a que estemos cerca de la erradicación de la enfermedad.

Sirva esta carrera de éxitos científicos para hacernos reflexionar sobre el hecho demostrado históricamente de que la apuesta decidida por la investigación científica es el mejor camino para superar los problemas de salud pública. Lo ha sido con la hepatitis C, y lo será con la pandemia COVID a la que nos enfrentamos en la actualidad.

 

 

 Fig 1

Fig 2

 

 

 

 Figura. Las personas infectadas con Hepatitis C tienen un alto riesgo de padecer hepatitis crónica, cirrosis y cáncer de hígado..

 

REFERENCIAS

(1) https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
(2) https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/cld.882
(3) https://www.nature.com/articles/d41586-020-02763-x
(4) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19207970/

 

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Artículo publicado en abril de 2020

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2020.04.1

Álvaro Martínez del Pozo

Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de CC. Químicas, Universidad Complutense de Madrid

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Los venenos son complejas mezclas de moléculas naturales, nada saludables. Su estudio brinda la oportunidad de encontrar moléculas biotecnológicamente útiles. Describimos el ejemplo de una ribotoxina fúngica empleada en la construcción de macromoléculas antitumorales basadas en su fusión con elementos de anticuerpos específicos contra células de cáncer de colon.

¿Natural es lo mismo que saludable?

En nuestra sociedad, la palabra natural, por contraposición a artificial, es sinónimo de saludable... Sin embargo, ¿sabemos definir qué es artificial? ¿O qué es natural? Si acudimos al diccionario de la RAE, veremos que para artificial sólo hay cuatro acepciones. La primera es la que nos interesa: “Hecho por mano o arte del hombre”. Resulta que el ser humano no forma parte de la de la Naturaleza... (¿?).

¿Qué es entonces lo natural? ¿Todo lo que no es obra del hombre? Volviendo al diccionario, comprobaremos que la confusión es total: 16 acepciones diferentes... Pero natural viene de Naturaleza donde rige la ley del más fuerte, ni más ni menos. De una forma u otra, la evolución ha seleccionado a los más aptos, que prevalecen sobre los peor adaptados. Una ley inmisericorde que, con todos los matices que se quieran señalar, sólo se rompe cuando el ser humano interviene, por medios totalmente “artificiales”, contra esta fatídica maldición natural.

Creo que entonces convendremos en que existen infinidad de productos naturales que no sólo no son saludables, sino que resultan ser extremadamente tóxicos. Muy especialmente aquellos que son producidos por organismos microscópicos, como muchas bacterias y hongos, y por las plantas que, aunque macroscópicas, no pueden huir de sus enemigos.

Conoce a tu enemigo...

Los venenos son perfectamente naturales, pero nada saludables... Están compuestos por complejas mezclas de toxinas, que también son productos naturales. Sólo tenemos que acudir a una fuente de información tan corriente como la Wikipedia para descubrir cómo una TOXINA es “una sustancia venenosa producida por células vivas de animales, plantas, bacterias u otros organismos biológicos. Están excluidas de esta definición las sustancias creadas por procesos artificiales” (1). Vamos, que el antinatural ser humano no produce toxinas... sino otras cosas, muy artificiales, pero ciertamente saludables, como la anestesia, la asepsia o las vacunas, por ejemplo. Si además la toxina es una proteína, estaremos hablando entonces de una molécula enorme, muy compleja y repleta de matices a nivel molecular. Una molécula contra la que será difícil defenderse. Habrá que conocerla bien, si queremos contrarrestar su efecto.

En 1965 se descubrió que un hongo microscópico, aunque bautizado como Aspergillus giganteus, secretaba una proteína, de nombre α-sarcina, con capacidad para inactivar todos los ribosomas conocidos. El ribosoma es la compleja máquina molecular que produce las proteínas. Si se para, las células se quedan sin las piezas que necesitan para funcionar, y mueren. De los miles de enlaces fosfodiéster presentes en el ARN que forman los ribosomas, a la α-sarcina le basta con romper sólo uno, muy concreto, para volverlos completamente inoperantes. Por su importancia, este enlace está presente en todos los ribosomas. Decimos que la α-sarcina es una ribotoxina fúngica (2). Muchas plantas producen otro tipo de toxinas que ejercen idéntico efecto. No cortan el ARN, pero eliminan una de sus bases nitrogenadas, en el mismísimo sitio en el que actúa la α-sarcina. Y las células también se mueren. En este caso, gracias a la serie Breaking bad, la proteína más conocida de la familia es la ricina, producida por las semillas del ricino (3).

Sin embargo, y dado que ambas proteínas son extracelulares, primero deben entrar en las células que constituyen su diana para ejercer su acción ribotóxica. Esta entrada constituye el paso limitante de su acción. La ricina juega con ventaja: es capaz de ser reconocida por un receptor específico de la membrana de las células humanas, que facilita su entrada y su acceso al ribosoma. La α-sarcina no... no es tan letal para los humanos. Tras casi treinta años de estudio, ahora sabemos que su diana natural son los insectos (4), no los mamíferos.

Si no puedes con tu enemigo, ¡únete a él!

¿Cómo utilizar entonces esta proteína insecticida contra un enemigo aún mayor: el cáncer? Sun Tzu, un estratega chino que hace 25 siglos redactó un tratado titulado “El arte de la guerra”, nos da la clave: Si no puedes con tu enemigo, ¡únete a él! Si lográsemos que la α-sarcina reconociese específicamente la membrana de células tumorales, y la atravesase, habríamos puesto a trabajar a esta proteína en nuestro beneficio. Y en esto nos hemos empeñado durante más de una década.

Artificialmente, fabricamos un tipo de moléculas quiméricas, que no existen en la naturaleza, llamadas INMUNOTOXINAS. Están basadas en la fusión de los elementos de reconocimiento específicos de un anticuerpo con una toxina letal que, en nuestro caso, es la α-sarcina (5). Dominios variables de anticuerpos monoclonales que reconocen proteínas superficiales que sólo están presentes en células de cáncer de colon. La inmunotoxina, entonces, sólo se une a ellas. Facilita la entrada de la α-sarcina y sólo mueren las células tumorales, no las sanas. ¡Y funcionan en ratones inmunodeprimidos! (5-7) ¿Quiere esto decir que hemos descubierto una cura contra el cáncer? Ciertamente, no todavía... Pero hemos abierto una vía que merece ser explorada y, desde luego, el futuro no está escrito.

 

 

 figura RPC abril 2020

 

 Figura 1. Dos tipos de inmunotoxina basados en la α-sarcina (sacada de la referencia 6. Todas las referencias son de libre acceso).

 

REFERENCIAS

(1) https://es.wikipedia.org/wiki/Toxina
(2) https://es.wikipedia.org/wiki/Ribotoxina_f%C3%BAngica
(3) https://breakingbad.fandom.com/es/wiki/Ricina
(4) Olombrada M, Lázaro-Gorines R, López-Rodríguez JC, Martínez-Del-Pozo A, Oñaderra M, Maestro-López M, Lacadena J, Gavilanes JG, García-Ortega L (2017). Fungal Ribotoxins: A Review of Potential Biotechnological Applications. Toxins 9, E71.
(5) Tomé-Amat J, Olombrada M, Ruiz-de-la-Herrán J, Pérez-Gómez E, Andradas C, Sánchez C, Martínez L, Martínez-Del-Pozo A, Gavilanes JG, Lacadena J (2015). Efficient in vivo antitumor effect of an immunotoxin based on ribotoxin α-sarcin in nude mice bearing human colorectal cancer xenografts. Springer plus 4, 168.
(6) Lázaro-Gorines R, Ruiz-de-la-Herrán J, Navarro R, Sanz L, Álvarez-Vallina L, Martínez-Del-Pozo A, Gavilanes JG, Lacadena J(2019) A novel Carcinoembryonic Antigen (CEA)-Targeted Trimeric Immunotoxin shows significantly enhanced Antitumor Activity in Human Colorectal Cancer Xenografts. Sci Rep. 9, 11680.
(7) Ruiz-de-la-Herrán J, Tomé-Amat J, Lázaro-Gorines R, Gavilanes JG, Lacadena J (2019) Inclusion of a Furin Cleavage Site Enhances Antitumor Efficacy against Colorectal Cancer Cells of Ribotoxin α-Sarcin- or RNase T1-Based Immunotoxins. Toxins 11, E593.

 

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Artículo publicado en febrero de 2020

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2020.02.1

Luis Izquierdo

ISGlobal y Hospital Clìnic - Universitat de Barcelona

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Con funciones a menudo aún desconocidas y una diversidad y capacidad combinatoria inigualable, los azúcares constituyen las letras del tercer alfabeto de la vida. Los glicanos, las palabras formadas mediante estas letras, son reconocidos e interpretados por lectinas, proteínas con capacidad de unir azúcares a través de dominios específicos.

El dogma central de la biología molecular describe los procesos a través de los cuales la información biológica se transmite de los ácidos nucleicos hacia las proteínas. Los ácidos nucleicos son moléculas formadas por largas cadenas lineales de nucleótidos, mientras que las proteínas son moléculas, también lineales, compuestas por aminoácidos. La información es almacenada en el DNA, o ácido desoxirribonucleico, el cual se transcribe en RNA, o ácido ribonucleico. El RNA es traducido dando lugar a proteínas, las cuales cumplen funciones muy variadas. Sin embargo, existe un tercer grupo de compuestos orgánicos, los azúcares, capaces de formar polímeros lineales o ramificados complejos, con una ingente diversidad gracias a su gran variedad química y a la posibilidad de establecer enlaces entre diferentes grupos funcionales (Figura 1). Debido a esta elevada diversidad los glicanos, es decir los polímeros formados por azúcares, poseen una extraordinaria capacidad para codificar información, posiblemente no superada en la naturaleza (1).

Los azúcares, también conocidos como monosacáridos o carbohidratos, son moléculas con varios grupos hidroxilo y un grupo carbonilo. Los azúcares se clasifican en función de la posición de este último grupo funcional, del número de átomos de carbono que los componen y de su quiralidad, debida a la presencia de carbonos ‘asimétricos’. Así pues, la elevada variabilidad estructural y a nivel de composición de un glicano proviene: de la combinación independiente del número de carbonos y del tipo de anillo que forma cada molécula de azúcar del polímero; de sus estados anoméricos o tipos de enlace entre sí; de la posición de los enlaces con otros azúcares; y de las posibles substituciones químicas (por ejemplo, grupos fosfato, sulfato, etc.) presentes en cada uno de ellos (ver Figura)(2). Los glicanos pueden cumplir funciones estructurales y protectoras, como en el caso de la celulosa o la quitina, o hacer posible el almacenamiento de energía, como sucede con el glicógeno o el almidón. Sin embargo, de forma invariable, los glicanos se encuentran en las interfases o zonas de interacción entre distintos organismos, tejidos o células haciendo posible su contacto y facilitando el traslado de información específica. Debido a su capacidad para codificar una enorme capacidad de información, la localización de los glicanos en estas zonas de interacción -como son, por ejemplo, las superficies celulares- donde el espacio para la presentación de mensajes es limitado, favorece la comunicación intercelular.

El mecanismo de biosíntesis de los glicanos depende de una maquinaria enzimática compleja formada principalmente por glicosiltransferasas y glicosidasas. Estas enzimas, localizadas generalmente en la vía secretora de las células, actúan añadiendo o retirando monosacáridos del glicano en formación, sin seguir un molde o patrón previo establecido, como sí sucede en el caso de los ácidos nucleicos o las proteínas. De esta forma, las estructuras finales de los glicanos expuestos en la superficie celular representan un registro físico de las influencias tanto genéticas como ambientales que afectan a su biosíntesis y maduración (3). Además, el hecho de que los glicanos sean a menudo puntos de anclaje o entrada en la célula de organismos patógenos, unido a la mencionada flexibilidad de sus procesos biosintéticos, hace que estas moléculas se vean especialmente implicadas en mecanismos evolutivos. Por tanto, los glicanos son especialmente susceptibles a los denominados ‘efectos evolutivos de Reina Roja’, en los que las células u organismos hospedadores atacados por patógenos alteran sus patrones de expresión de glicanos-sin comprometer su supervivencia-para evadir la acción de estos; a su vez los patógenos tratan de adaptarse y reconocer estos nuevos glicanos. De esta forma se favorecen fenómenos de evolución, adaptación y competición constante, los cuales, sin embargo, tienden a mantener la relación hospedador-patógeno (4).

El mensaje codificado por los glicanos es generalmente interpretado, o ‘leído’, mediante receptores específicos denominados lectinas. Las lectinas son proteínas que se unen a los glicanos con especificidades bien definidas y que traducen el mensaje codificado por estos en efectos celulares determinados. Por lo tanto, existe una gran diversidad de lectinas con diferentes y variadas características estructurales que influyen en su afinidad, avidez (es decir, la suma acumulada de las múltiples afinidades o puntos de unión entre dos moléculas) y, en definitiva, su selectividad en la unión a los glicanos. Además, estos tienden a agruparse en zonas específicas de la superficie celular, o microdominios, aglutinando puntos de unión a las lectinas y favoreciendo el reconocimiento por éstas (5).

Teniendo en cuenta la extraordinaria capacidad de los glicanos para codificar y transmitir información y su excepcional importancia biológica, ¿a qué se debe que este tercer alfabeto de la vida sea aún tan desconocido? Sin duda el propio mecanismo de biosíntesis antes referido -sin un molde o patrón-, unido a la enorme diversidad estructural de los glicanos dificulta su análisis. El examen exhaustivo de estas moléculas requiere de múltiples aproximaciones y del uso de avanzadas y costosas técnicas analíticas para poder realizar una caracterización detallada (6). Sólo los más recientes avances en el análisis estructural de los glicanos, unido a la comprensión de las funciones de sus lectinas ‘traductoras’, están ayudando a descifrar el complejo código de los azúcares (7).

 

 Figura RPC febrero2020

 

 

REFERENCIAS

1. Gabius & Roth, Histochemistry and Cell Biology, 2017, 147 (2): 111-117.
2. Seeberger, Monosaccharide Diversity, Essentials of Glycobiology, 3rd edition, 2017.
3. Springer and Gagneux, Glycomics: revealing the dynamic ecology and evolution of sugarmolecules, Journal of Proteomics, 2016.
4. Varki, Nothing in Glycobiology Makes Sense,except in the Light of Evolution, Cell, 2016.
5. Taylor et al., Discovery and Classification of Glycan Binding Proteins, Essentials of Glycobiology, 3rd edition, 2017.
6. Mulloy et al., Structural Analysis of Glycans, Essentials of Glycobiology, 3rd edition, 2017.
7. Varki, Biological Roles of Glycans, Glycobiology, 2016.

 

 

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Artículo publicado en marzo de 2020

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2020.03.1

Carlos Sabín

Instituto de Física Fundamental (IFF) del CSIC

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La física estadística, las matemáticas y los algoritmos de aprendizaje automático son fundamentales para, por un lado, describir las nuevas dinámicas de la información en las redes sociales y, por otro lado, para ayudar a corregir sus problemas, como la propagación masiva de desinformación y noticias falsas.

La cultura de masas se canaliza ya fundamentalmente a través de Internet y las redes sociales. En un principio, este fenómeno fue recibido con júbilo casi unánimemente por su potencial en la democratización del conocimiento, pero no ha tardado en mostrar también graves problemas. La degradación de la calidad de la información es quizá el más importante de ellos, hasta el punto de que en los últimos años venimos discutiendo sobre la era de la "posverdad", concepto que alude a la creación de climas generales en los que los hechos son menos importantes que las emociones y las creencias a la hora de formar opiniones. En este contexto, y recordando a Umberto Eco, no es difícil reconocer a nuevos apocalípticos, que se oponen a los avances tecnológicos y las nuevas formas de comunicación, y a nuevos integrados, que las celebran acríticamente. Es preciso recordar también las soluciones que proponía Eco: intentar entender los nuevos aspectos de la cultura, para aprovecharnos de las nuevas posibilidades y proponer cómo mejorarla. Esto requiere de mecanismos que ya no atañen sólo a las ciencias sociales, sino también a las matemáticas, la física estadística, la informática y la inteligencia artificial.

En realidad, el problema lleva ya varios años sobre la mesa de muchos científicos, en relación con el fenómeno de las “cámaras de eco”: comunidades de usuarios con fuerte polarización ideológica y sentimental que apenas entran en contacto con el "mundo exterior" a ellas, lo cual refuerza la mencionada polarización y aumenta la exposición a la desinformación. Un grupo de científicos altamente interdisciplinar (físicos, matemáticos, estadísticos e informáticos) dirigido por Walter Quattrociocchi en la Escuela de Estudios Avanzados sobre Instituciones, Mercados y Tecnología de Lucca, en Italia, ha venido obteniendo resultados muy interesantes en los últimos años sobre las dinámicas del contagio social en diversas redes sociales, como Facebook, Twitter y YouTube. Por ejemplo, tras analizar sistemáticamente con algoritmos de aprendizaje automático (machine learning) cientos de miles de entradas de medios ingleses en Facebook relacionadas con el Brexit (en los meses previos al referéndum), los investigadores italianos detectaron dos comunidades perfectamente diferenciadas, constituidas por el 40 y el 60 por ciento de los individuos, respectivamente, que apenas interaccionan o comentan lo que ocurre en la otra comunidad. Estas comunidades constituyen “universos paralelos” en los que un mismo concepto provoca sentimientos completamente distintos (1).

En otro estudio, realizado por el grupo de Quattrociocchi para Il corriere della sera antes del referéndum realizado en Italia en 2016, los investigadores volvieron a confirmar la aparición de dos comunidades diferentes en Facebook, sin apenas contacto entre sí, repartidas aproximadamente entre un 70-80 % para una y 20-30 % para la otra. El estudio muestra que el 20 % de las interacciones con noticias sobre el referéndum, eran interacciones con noticias falsas, que se relacionaban sobre todo con la comunidad minoritaria. Teniendo en cuenta que Facebook es la fuente principal de información para un número creciente de personas (el 35 % de los italianos, por ejemplo), los resultados son especialmente preocupantes, ya que sugieren que una cantidad nada despreciable de la población se informa casi exclusivamente con noticias falsas.

Los modelos matemáticos para la dinámica de las opiniones en la sociedad tenían casi siempre como objetivo la explicación de la aparición del consenso, es decir, un estado del sistema en el que todas las personas tendrían una opinión parecida. Pero ante el fenómeno de las cámaras de eco, hay que buscar modelos matemáticos que sirvan para describir la nueva realidad. Y eso es precisamente lo que hace este mismo grupo de investigadores (2). En estos nuevos modelos, no sólo hay "sesgo de confirmación" (confirmation bias), es decir, atracción por aquellas opiniones suficientemente parecidas, sino también "polarización", esto es, repulsión por las opiniones discordantes. Los modelos basados en estas características son capaces de predecir la aparición de cámaras de eco. Esto es particularmente importante, ya que la manera en la que funcionan en la actualidad las redes sociales está basada precisamente en la polarización y el sesgo de confirmación, favoreciendo la interacción entre individuos con opiniones y sentimientos parecidos.

Además de la caracterización del fenómeno, las herramientas científicas también nos pueden enseñar cómo combatirlo. Por ejemplo, usando algoritmos de aprendizaje automático que extraen y analizan el contenido semántico y estructural de una entrada de Twitter, el porcentaje de acierto en la detección de noticias falsas llega a ser tan alto como un 91 % (3) . Mientras se desarrollan completamente estas herramientas, sin duda lo más eficaz sería la responsabilidad individual: no compartir información cuya veracidad no está garantizada. Sin embargo, esto es quizás lo más difícil de todo: la mentira se propaga más y mejor que la verdad, como demostró un estudio publicado en Science en el año 2018.

 

 

 Imagen articulo Carlos Sabin

 

 Figura 1. La polarización (repulsión frente a opiniones distintas) y el sesgo de confirmación (atracción por opiniones parecidas) dividen a la sociedad en cámaras de eco, sin apenas interacción entre ellas.

 

REFERENCIAS

1. Mapping social dynamics on Facebook: the Brexit debate M. Del Vicario,F. Zollo, G. Caldarelli,A. Scala,W. Quattrociocchi, Social Networks 50 6 (2017). Versión en acceso abierto: arXiv: 1610. 06809.
2. Modeling confirmation bias and polarization M. Del Vicario, A. Scala, G. Caldarelli, H. Eugene Stanley, W. QuattrociocchiScientific Reports 7, 40391 (2017).
3. Polarization and Fake News: Early Warning of Potential Misinformation Targets M. Del Vicario, W. Quattrociocchi, A. Scala, F. Zollo TWEB 13, 10 (2019). Versión en acceso abierto: arXiv: 1802. 01400.

 

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Artículo publicado en enero de 2020

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2020.01.1

Patricia Corrales Cordón

Dpto. de Ciencias Básicas de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos

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Existen unas células en el páncreas que se denominan células beta que son las que secretan la hormona insulina encargada de mantener los niveles de glucosa en sangre. Estas células son muy versátiles y pueden cambiar su organización y sus capacidades funcionales. Existen varios procesos que sufren las células beta que contribuyen con la aparición de la diabetes mellitus y, su estudio puede servir para frenar dicha enfermedad.

La célula beta pancreática es una célula altamente especializada, localizada en el páncreas en unas estructuras denominadas islotes de Langerhans. Estas células desempeñan un papel único en la fisiología del organismo, siendo las únicas capaces de sintetizar la hormona insulina. Posteriormente, la insulina viaja por el torrente sanguíneo hasta alcanzar sus tejidos periféricos diana para promover la captación, la utilización y el almacenamiento de los nutrientes. Sus efectos más directos son rápidos para permitir el paso de la glucosa desde la sangre al interior de todas las células, para mantener el equilibrio entre los niveles de glucosa e insulina del organismo. Sin embargo, cuando se produce un desajuste en este equilibrio se puede desarrollar diabetes mellitus.

La diabetes mellitus es una condición crónica que consiste en el aumento anormal de la glucosa en sangre o hiperglucemia, donde la función de la célula beta no funciona correctamente o bien existe una pérdida de células de este tipo. Hay dos tipos de diabetes: tipo 1, considerada como una enfermedad autoinmune, es decir, donde las células beta son destruidas por el propio sistema inmune; y diabetes tipo 2, que se caracteriza por la progresiva pérdida de función de la célula beta y por la aparición de resistencia a la acción de la insulina en los tejidos. En cualquier caso, la pérdida de funcionalidad y de identidad de la célula beta es una característica que define a la diabetes. Sin embargo, en esta situación estresante, las células beta tienen un nivel de plasticidad (capacidad de cambiar) tal que pueden sufrir procesos denominados como desdiferenciación, transdiferenciación y senescencia.

El término desdiferenciación está basado en que las células beta regresan a un estado menos maduro o a un estado parecido al de sus células madre. El resultado de este proceso es la pérdida de secreción de insulina. Estas células beta inmaduras muestran una reducida cantidad de gránulos de insulina causada por el agotamiento de la propia célula por mantener el equilibrio bajo condiciones de hiperglucemia. El fallo en la regulación de la secreción de insulina es un fenómeno de la diabetes y, se cree que es un factor clave en la pérdida de la funcionalidad de las células beta pancreáticas en la diabetes tipo 1 y 2. Lo que aún está por determinar es si estas células beta desdiferenciadas pueden volver a rediferenciarse a un estado maduro, que permita una cierta capacidad para volver a secretar insulina; o si alternativamente, las células desdiferenciadas inevitablemente sufren un proceso de muerte celular, contribuyendo con la reducción de la masa necesaria de células beta pancreáticas.

La transdiferenciación se refiere al proceso por el que una célula beta madura se transforma en otro tipo celular. A pesar de que a la célula beta se la considera como un tipo celular sin cambio de función en términos de producción de hormonas, la conversión de células beta a células alpha (productoras de glucagón), bajo condiciones de hiperglucemia, ha sido descrito recientemente. Parece ser que la pérdida de función y/o masa de célula beta es la fuerza impulsora hacia este cambio aparentemente contraituitivo, cuyo resultado es ayudar a frenar la progresión de la diabetes. Además, el proceso contrario de transdiferenciación (de alpha a beta) también ha sido descrito, y se le considera una alternativa para reponer o restaurar las células beta que se pierden en la diabetes. A la vista de todos estos estudios, la transdiferenciación en la diabetes, parece ser un intento por mantener el equilibrio de la glucosa en el organismo. Además, esta aproximación abre nuevas oportunidades para terapias regenerativas de los islotes pancreáticos en general, y de la célula beta en particular.

Las células beta sufren un declive durante el proceso fisiológico del envejecimiento, conocido como senescencia. Es decir, existe una acumulación de células senescentes en los islotes de Langerhans, con una funcionalidad reducida. Además, puede existir una parte de las células beta con una senescencia prematura independiente del proceso de envejecimiento, que se ha encontrado en condiciones de altos niveles de glucosa y de insulina, así como por procesos inflamatorios en el ambiente del islote pancreático. La acumulación de estas células beta senescentes se asocia a la llegada de células del sistema inmunitario a los islotes, afectando así la función de las células vecinas. Estas células beta senescentes pueden contribuir con el remodelado patológico del tejido secretor normal de insulina que se desencadena en el entorno proporcionado por las condiciones diabéticas (tipo 1 y 2).

En resumen, la célula beta pancreática tiene una amplia plasticidad funcional cuando es expuesta bajo un ambiente diabético de hiperglucemia e hiperinsulinemia. Sin embargo, todavía no se ha descrito en detalle la manera en que las células sanas y las células beta enfermas coexisten, cómo los cambios funcionales de la célula beta pueden influenciar a otras células en el mismo islote pancreático y cuáles son los mecanismos desencadenantes para que las células beta sufran procesos de desdiferenciación, transdiferenciación o senescencia. Dar respuesta a estas cuestiones podría permitir, en el futuro, el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de la diabetes mellitus.

 

 

 RPC Enero2020 imagen

  Figura. Localización y plasticidad de la célula beta pancreática.

 

REFERENCIAS

1. Vara E., Capítulo 77: Páncreas endocrino, Fisiología Humana, MacGraw-Hill Companies, Inc., McGraw-Hill Interamericana Editores, S.A. de C.V. ISBN: 978-607-15-0349-7.
2. Olvera-Granados CP, Leo-Amador GE, Hernández-Montiel HL, Páncreas y células beta: mecanismos de diferenciación, morfogénesis y especificación celular endocrina ¿Regeneración? ISSN: 1665-1146. www.medigrafic.com
3. Saleh A, Butler A, Alterations in beta cell identity in type 1 and type 2 diabetes, Current Diabetes Reports. http://doi.org/10.1007/s11892-019-1194-6.
4. Mezza T, Cinti F, Asunta CM, Pontecorvi A, Kulkarni R, Giaccari A, β-cell fate in human insulin resistance and type 2 diabetes: a perspective on islet plasticity, Diabetes. http://doi.org/10.2337/db18-0856.
5. Bakhty M, Lickert H, Cell makeover for diabetes therapy, Nature Metabolism. http://doi.org/10.1038/s42255-019-0048-5.

 

 

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