Artículo publicado en febrero de 2019

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2019.02.1

Laura Lerma

Departamento de Medicina Preventiva, Salud Pública y Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid

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Una de las líneas de investigación más novedosas en el campo de la oncología se centra en el estudio de virus para combatir y tratar el cáncer. Los virus oncolíticos se diseñan genéticamente para infectar, replicar y lisar células tumorales sin afectar a las células sanas.

La palabra cáncer es un término genérico que designa un amplio grupo de enfermedades genéticas complejas causadas por la acumulación de múltiples mutaciones. Según la Organización Mundial de la Salud, es una de las principales causas de muerte en todo el mundo y la segunda en los países desarrollados por detrás de las enfermedades cardiovasculares. A pesar de los grandes avances en la tecnología diagnóstica y en los tratamientos, el principal problema actual es la incompleta erradicación de los tumores invasivos, lo que deriva en un cáncer recurrente. Es por esto que se necesitan terapias más radicales y no convencionales para combatir esta enfermedad.

En los últimos años ha habido avances significativos en el tratamiento del cáncer. Los tratamientos convencionales cada vez son más precisos y tolerables por los pacientes. Además, han surgido nuevos y prometedores abordajes como la viroterapia oncolítica, en la que se produce la muerte de las células tumorales por infección, replicación y lisis vírica selectiva sin afectar a las células sanas [1]. El empleo de virus en el tratamiento del cáncer es fruto de la observación, ya que desde mediados del siglo XIX y a lo largo del siglo XX se han notificado casos que describían cómo pacientes de cáncer que contraían una enfermedad infecciosa entraban en breves periodos de remisión [2]. No se describió ningún caso de curación completa, pero sí empezó a verse a los virus como una posible alternativa. Durante más de cien años se mantuvo el interés en emplear a los virus como agentes experimentales para el tratamiento del cáncer y, gracias a los avances técnicos, a finales de los años 90 comenzaron los primeros ensayos clínicos con virus modificados genéticamente. Sin embargo, no ha sido hasta los años 2015 y 2016 que se ha conseguido dar el salto a la clínica con la aprobación del Talimogén laherparepvec (T-VEC o Imlygic®), el primer virus oncolítico de herpes simplex tipo I aprobado en Estados Unidos, Europa y Australia para el tratamiento del melanoma [3].

El uso de virus oncolíticos presenta una serie de ventajas frente a los tratamientos convencionales, ya que pueden ser administrados mediante distintas vías y los efectos secundarios observados hasta la fecha han consistido principalmente en estados febriles y cuadros gripales, apareciendo efectos tóxicos de mayor seriedad solo en casos aislados. Sin embargo, también presenta una serie de desventajas, como que, de forma natural, expresamos anticuerpos neutralizantes contra un diverso rango de virus, muchos de los cuales se emplean como oncolíticos, o que al ser partículas extrañas nuestro organismo reaccionará frente a ellos, neutralizándolos y provocando su secuestro en el hígado o el bazo, disminuyendo así la cantidad de partículas víricas que alcanzarán el tumor [4].

Actualmente, los estudios se centran principalmente en aumentar la selectividad y la eficacia oncolítica de los virus manipulados genéticamente y en solventar las desventajas existentes. La selectividad tumoral es la clave para la implementación de estas terapias en la oncología clínica, sin embargo, los virus a menudo carecen de una selectividad inherente por las células tumorales, por lo que existen dos niveles principales para modificar la selectividad vírica [5]. En primer lugar, durante la unión y entrada del virus en la célula, redireccionando el tropismo del virus hacia moléculas de la superficie de las células tumorales. Y en segundo lugar, tras la entrada del virus en la célula, controlando la transcripción de genes víricos esenciales mediante promotores que son específicos o que se encuentran preferentemente activos en tejidos tumorales, como son la telomerasa (hTERT; varios tipos de cáncer), el antígeno prostático específico (PSA; cáncer de próstata) o el antígeno carcinoembrionario (CEA; cáncer de colon). Adicionalmente, los virus oncolíticos pueden emplearse como vectores portadores de genes terapéuticos que ayudan a la eliminación de las células tumorales aumentando así su eficacia. Estos genes pueden codificar para inmunotoxinas (proteínas bifuncionales formadas por toxinas vegetales o bacterianas fusionadas a un anticuerpo antitumoral), sistemas de terapias suicidas mediante la activación de profármacos (CD/5-FC o TK/GCV) o inmunoestimuladores (interleuquinas, GM-CSF o inhibidores de puntos de control inmunitarios). Igualmente, se están investigando distintas estrategias que permitan eliminar las barreras que impiden una distribución eficaz de los virus oncolíticos por el organismo, como el empleo transitorio de fármacos inmunosupresores para retrasar la respuesta inmune antivírica y la encapsulación lipídica de los virus o su transporte dentro de vectores celulares que les permitan llegar al tumor sin ser neutralizados [6].

El adenovirus Onyx-015 fue el primer virus oncolítico en someterse a pruebas clínicas en pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrente, desde entonces muchos tipos de virus, pertenecientes, entre otras, a las familias Adenoviridae, Herpesviridae, Picornaviridae, Reoviridae o Poxviridae, se encuentran en distintas fases de estudios para diferentes tipos de tumores. La aprobación del T-VEC para su uso clínico abrió las puertas al desarrollo de nuevas terapias basadas en virus oncolíticos en combinación con inmunoterapia, radioterapia y quimioterapia y que están demostrando la existencia de sinergias capaces de reducir su toxicidad y de aumentar la respuesta inmune antitumoral y la eficacia de los tratamientos.

 

 Figura L. Lerma

 

Figura. Mecanismos de acción antitumoral de los virus oncolíticos.

 

REFERENCIAS

1] Howells, A., Marelli, G., Lemoine, N. R., Wang, Y. 2017. Oncolytic viruses-Interaction of virus and tumor cells in the battle to eliminate cancer. Front. Oncol. 8: 195.
[2] Kelly, E., Russell, S. J. 2006. History of oncolytic viruses: Genesis to genetic engineering. Mol. Ther. 15: 651-659.
[3] Rehman, H., Silk, A. W., Kane, M. P., Kaufman, H. L. 2016. Into the clinic: Talimogene laherparepvec (T-VEC), a first-in-class intratumoral oncolytic viral therapy. J. Immunother. Cancer 4: 53.
[4] Filley, A. C., Mahua, D. 2017. Immune system, friend or foe of oncolytic virotherapy? Front. Oncol. 7: 106.
[5] Miest, T. S., Cattaneo, R. 2014. New viruses for cancer therapy: meeting clinical needs. Nat. Rev. Microbiol. 12: 23-34.
[6] Maroun, J., Muñoz-Alía, M., Ammayappan, A., Schulze, A., Peng, K. W., Russell, S. 2017. Designing and building oncolytic viruses. Future Virol. 12: 193-213.

 

 

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Artículo publicado en enero de 2019

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2019.01.1

Angélica Partida-Hanon

www.dnangelica.com

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La espectroscopía por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) es una técnica altamente versátil que permite obtener información a escala atómica sobre el material de estudio.

Uno de los retos de la Biología moderna consiste en conocer a fondo la naturaleza de los contactos que establecen entre sí distintas moléculas, dichos contactos pueden ser conocidos como interacciones de tipo fuerte, débil o intermedias. Las interacciones de tipo débil son las que más llaman la atención de los bioquímicos y biólogos moleculares debido a que pueden establecerse y romperse como consecuencia de pequeñas variaciones como la temperatura, la fuerza iónica o cambios en el pH. La posibilidad de establecer contactos en función del entorno es lo que otorga a las células su capacidad de adaptación al medio.

Existen diversas maneras de estudiar los procesos que regulan la vida, y una de ellas consiste en el análisis a nivel atómico de cada uno de los componentes, o moléculas, que establecen interacciones entre sí. Debido a que estos elementos son extremadamente pequeños y no pueden ser analizados empleando microscopios ópticos, los investigadores necesitan valerse de una serie de técnicas que superen esta limitación. Una de estas técnicas es la espectroscopía por resonancia magnética nuclear (RMN), la cual, a grandes rasgos, se aprovecha de una serie de propiedades físicas que poseen los núcleos de los átomos que componen las moléculas de interés.

Sin embargo, la RMN posee también una serie de restricciones y una de ellas es el tamaño de la molécula a analizar, y cuanto más grande sea, más complicado será su estudio. Es por ello que una de las soluciones consiste en fraccionar los complejos o agregados grandes que componen la célula y proponer estos elementos simplificados como “sistemas modelo”. Los sistemas modelo se analizan en profundidad y deben ser cuidadosamente diseñados para representar de una manera sencilla el conjunto biológico de interés. Una vez obtenida la información necesaria, se integran todas las partes para obtener una reconstrucción de la historia biológica.

Para proceder al estudio de los sistemas propuestos mediante RMN, es necesario preparar muestras altamente concentradas que contengan la molécula o moléculas de interés y que simultáneamente se encuentren, en la medida de lo posible, libres de contaminantes. En el caso en el que el sistema simplificado a estudiar sea relativamente grande para su análisis mediante RMN (en el orden de 30 kDa), el someter las muestras a campos magnéticos más potentes, así como su marcaje isotópico con 13C o 15N puede solventar esta limitación. El marcaje resulta necesario en estos casos, pues los isótopos más abundantes de 12C y 14N poseen unas propiedades de distribución de carga que los hace inviables para su observación por RMN.

Una vez que la muestra está lista para ser analizada, se somete a un campo magnético muy potente y controlado. Los núcleos de los átomos que componen la molécula de estudio tienden a comportarse como pequeños imanes, los cuales pueden orientarse en la misma dirección o en dirección contraria al campo magnético. La aplicación de un pulso de radiofrecuencia es capaz de perturbar determinados núcleos si la energía del pulso coincide con su frecuencia de resonancia. Finalmente, cuando los núcleos vuelven a su estado de equilibrio, el detector del espectrómetro adquiere una serie de señales o espectros de resonancia que son posteriormente tratados matemáticamente.

El diseño y empleo de diferentes combinaciones de secuencias de pulsos de radiofrecuencia aporta una información determinada sobre la estructura y dinámica de la molécula sometida a estudio. De tal manera que un espectro COSY de una cadena polipeptídica aporta información sobre los átomos que se encuentran acoplados escalarmente como los átomos de hidrógeno HN-HCalfa de un mismo aminoácido (Figura 1A). En los espectros TOCSY se observan los átomos que pertenecen al mismo sistema de espín, o en el caso de las cadenas polipeptídicas, los que corresponden al mismo aminoácido (Figura 1B). Finalmente, los espectros de tipo NOESY aportan información de proximidad espacial entre los núcleos atómicos (Figura 1C).

Los distintos tipos de experimentos de RMN como son los espectros COSY, TOCSY y NOESY se componen de una serie de señales que permiten reconstruir la molécula ya que en su conjunto aportan unas coordenadas que los investigadores traducen en restricciones geométricas y de distancias. Por ejemplo: la información de los espectros NOESY es de gran utilidad para determinar qué aminoácidos de la cadena polipeptídica se encuentran espacialmente cercanos entre sí independientemente de su posición relativa en la secuencia. De esta forma, y mediante la ayuda de algoritmos computacionales, se computan dentro de un universo de posibilidades distintos modelos de plegamiento para la molécula que a su vez satisfagan las restricciones introducidas.

Finalmente, y en conjunto con otras técnicas de caracterización bioquímicas como son el dicroísmo circular, la difracción de rayos X o la espectrometría de masas; se obtiene información complementaria que debe ser coherente para permitir una reconstrucción sólida de la historia biológica.

 

 

 figura Angelica Partida

 

Figura. Experimentos tipo COSY, TOCSY y NOESY.

 

REFERENCIAS

1. Partida-Hanon, A. (2018). NMR archivos. Madrid, España: DNAngelica.com ciencia y divulgación. Recuperado de https://DNAngelica.com/NMR
2. Partida-Hanon, A. (2018). Design and Structural Characterization of Minimized Systems to Study Biomolecular Interactions Through NMR. Diseño y Caracterización Estructural de Sistemas Minimizados para el Estudio de Interacciones Biomoleculares Mediante RMN. Universidad Complutense de Madrid. Madrid, España.
3. Gómez-Moreno Calera, C., Sancho Sanz, J. (2003). Estructura de proteínas. Ariel Ciencia. Barcelona, España.
4. Wüthrich, K. (1986). NMR of proteins and nucleic acids. Wiley-Interscience, John Wiley Sons.
5. Keeler, J. (2010). Understanding NMR Spectroscopy, 2nd edition. Wiley. United Kingdom.
6. Cavanagh, J., Fairbrother, W., Palmer III, A., Rance, M., Skelton, N. (2007). Protein NMR Spectroscopy, 2nd edition. Academic Press. United Kingdom.
7. Nelson, D., Cox, M. (2008). Lehninger Principles of Biochemistry, 5th edition. Freeman and company. New York, USA.

 

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Artículo publicado en noviembre de 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.11.1

Paloma Abad González

Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid

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Las enfermedades transmisibles continúan asolando las regiones más empobrecidas del planeta. Cursan con una sintomatología inespecífica común a todas ellas caracterizada por procesos febriles, lo que dificulta en gran medida el diagnóstico clínico. La búsqueda de biomarcadores que permitan detectar la presencia de estas infecciones de forma económica y eficaz ha constituido una de las principales fuentes de investigación en los últimos años y ha supuesto un gran avance en la lucha por su erradicación.

Las enfermedades transmisibles o infecciosas se concentran en las regiones tropicales y subtropicales del planeta, zonas habitualmente asociadas a la pobreza y por tanto a la falta de recursos sanitarios. Algunas de las más extendidas son la malaria, causada por parásitos del género Plasmodium, el virus del Dengue o la Fiebre Amarilla y suelen ir asociadas a brotes emergentes como el del virus Zika o el Ébola [1]. A pesar de las inversiones realizadas en los programas de prevención y control, aún constituyen una amenaza para la salud mundial, generan un enorme impacto socio-económico y lideran las principales causas de muerte de más de la mitad de la población. Una de las grandes barreras a las que se enfrentan los países de escasos recursos es el limitado acceso a sistemas diagnósticos eficientes que permitan detectar de forma temprana las infecciones y discernir unas de otras, ya que su diagnóstico clínico habitualmente se encuentra enmascarado por una sintomatología común: la fiebre.

Una de las principales fuentes de investigación actuales se centra en la búsqueda de biomarcadores de patogenicidad. Los biomarcadores son moléculas presentes en el cuerpo humano cuya presencia y/o concentración es detectable de forma precisa (en sangre, orina, saliva, etc.) y permite diagnosticar una enfermedad o el riesgo a padecerla. La asociación de estas moléculas con la aparición de enfermedades es de gran eficacia pues permite realizar diagnósticos precoces antes de que se presente sintomatología, lo que influye radicalmente en la supervivencia y calidad de vida del paciente. En el caso de las enfermedades infecciosas, la búsqueda de biomarcadores presenta una peculiaridad intrínseca al lugar donde se concentran estas patologías, como es la necesidad de que su detección sea económica, sencilla y no requiera de técnicas sofisticadas. Además, la co-infección entre dos o más patógenos endémicos de las mismas latitudes es un fenómeno común que dificulta especialmente el diagnóstico [2]. Este hecho conlleva la necesidad de identificar biomarcadores específicos de cada patología para evitar errores diagnósticos ante distintos brotes.

El descubrimiento de biomarcadores para la detección de malaria es uno de los mejores ejemplos del impacto que tienen este tipo de investigaciones. La malaria encabeza desde hace siglos el funesto ranking de enfermedades infecciosas con más de 200 millones de personas afectadas y casi medio millón de muertes anuales [3]. En los últimos 15 años se ha producido un avance extraordinario en la lucha por su control con una reducción de la mortalidad del 60% gracias, en parte, al desarrollo de los Test de Diagnóstico Rápido (TDR o RDT en inglés). Los TDR son sistemas inmunológicos sencillos basados en la captura de antígenos (proteínas) del parásito a partir de una muestra de sangre utilizando anticuerpos específicos que reconocen a ese antígeno. Si en la muestra de sangre está presente el parásito, y por tanto el antígeno, este se unirá al anticuerpo generando una línea de color (Figura 1). Estos sistemas han comenzado a desplazar al diagnóstico por microscopía óptica, el método por excelencia para la detección de Plasmodium. Y es que su principal ventaja radica en su rapidez y, sobretodo, en que no necesitan de personal especializado para su interpretación, esencial en zonas con escaso personal sanitario. La generación de TDR ha sido posible gracias al avance de técnicas sofisticadas de detección de proteínas como es la espectrometría de masas. Desde que en 1919 Francis William Aston recibiera el premio Nobel de Química por las aplicaciones de su primitivo espectrómetro de masas [4], esta técnica ha permitido caracterizar aquellas proteínas que diferencian un patógeno de otro o de una célula humana [5].Gracias a ella se puede poner nombre a los biomarcadores e identificar su secuencia para así poder generar anticuerpos que los reconozcan, la base del funcionamiento de los TDR.

Si observamos el otro lado de estas útiles reacciones del sistema inmunológico conocidas como antígeno-anticuerpo, encontramos otros biomarcadores de gran interés, los anticuerpos. El Dengue, una infección causada por un virus y transmitida por la picadura de mosquitos Aedes, actualmente es diagnosticado mediante técnicas serológicas en las que se detecta y cuantifica la presencia de anticuerpos humanos específicos frente al virus en la sangre de los pacientes [6]. En concreto, la inmunoglobulina M (IgM) que reconoce al virus del Dengue es el biomarcador más utilizado en este caso ya que se produce durante la infección y desaparece en poco tiempo tras la curación del paciente. La presencia de este tipo de anticuerpo indicaría una infección en curso o una infección reciente y su detección se basa en la captura mediante proteínas del virus que retienen de forma específica la IgM.

El descubrimiento de este tipo de biomarcadores ha permitido crear sistemas diagnósticos económicos y fiables y ha generado un gran avance científico en la lucha por el control de las enfermedades transmisibles. A pesar de ello, aún queda mucho esfuerzo por hacer para que alcancen la sensibilidad y la especificidad de otras técnicas moleculares como la PCR, cuya implantación en países de limitados recursos permanece siendo inviable debido al coste de sus reactivos.

 

 

 Figura articulo SEBBM vf

Figura. Test de diagnóstico rápido de malaria (TDR). En cada emparejamiento; a la izquierda se presenta la visión que tendría el clínico del test y a la derecha la ampliación de lo que está ocurriendo a nivel molecular. Línea de test: tiene anclado un anticuerpo que reconoce un antígeno de Plasmodium, línea de control: tiene anclado un anticuerpo que reconoce un anticuerpo secundario. Se realiza una mezcla de la sangre con una solución que contiene el anticuerpo secundario (reconoce al antígeno y está marcado). Si el antígeno está presente en la muestra, estos se unirán y al pasar por la línea de test quedarán unidos generando una línea de color. La línea de control siempre retiene al anticuerpo secundario y por tanto genera una línea visible de color independientemente del resultado.

 

REFERENCIAS

1. WHO http://www.who.int/topics/tropical_diseases/es/.
2. Raut, C.G., et al., Chikungunya, Dengue, and Malaria Co-Infection after Travel to Nigeria, India. Emerging Infectious Diseases, 2015. 21(5): p. 908-909.
3. World Malaria Report 2017. 2017, Geneva: World Health Organization.
4. https://www.biografiasyvidas.com/biografia/a/aston.htm.
5. MNCN-CSIC. Espectrometría de masas. http://www.mncn.csic.es/docs/repositorio/es_ES/investigacion/cromatografia/espectrometria_de_masas.pdf.
6. Cucunawangsih, N.P.H. Lugito, and A. Kurniawan, Immunoglobulin G (IgG) to IgM ratio in secondary adult dengue infection using samples from early days of symptoms onset. Bmc Infectious Diseases, 2015. 15.

  

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Artículo publicado en diciembre de 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.12.1

Miguel Ángel Rodríguez Gabriel

Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" (UAM-CSIC)

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El envejecimiento es un proceso que acompaña a la materia viva. La longevidad está estrechamente relacionada con el control de la calidad de las proteínas celulares. Un crecimiento lento celular podría favorecer la longevidad al mantener unos niveles traduccionales bajos, que permitan un mejor control de calidad del proteoma.

Según el diccionario de la Real Academia de la Lengua Española, “envejecer” se define de la siguiente manera: “Dicho de un material, de un dispositivo o de una máquina: Perder sus propiedades con el paso del tiempo”. Ya en el territorio de la vida, con el paso del tiempo los seres vivos envejecen. Este envejecimiento puede ser estudiado a nivel celular, ya que las células individuales también envejecen al perder algunas de sus propiedades. Pero, ¿qué propiedades se pierden con la edad? ¿Cómo se produce esta pérdida? ¿Cuál es su causa?

Desde el punto de vista evolutivo, el envejecimiento se considera un proceso acumulativo de daños celulares a lo largo del tiempo [1]. Esta acumulación de daños puede incidir en el número de divisiones que puede llevar a cabo una célula (envejecimiento replicativo) y/o en el tiempo que una célula puede permanecer metabólicamente activa manteniendo su capacidad de división (envejecimiento cronológico). El envejecimiento se ve afectado por dos grandes grupos de variables: la genética/bioquímica celular y las condiciones ambientales a las que se ve sometida la célula. Desde los trabajos pioneros en el gusano Caenorhabditis elegans, se han descubierto numerosos genes que influyen en la longevidad de todos los organismos estudiados, desde la levadura hasta el hombre. Por otra parte, las condiciones ambientales que rodean a la propia célula dentro de cada organismo, en particular la cantidad de nutrientes disponibles, afecta a la longevidad. Ya en 1935 McCay, Crowell y Maynard describieron que la restricción calórica (sin malnutrición) en ratas, aumentaba la longevidad de las mismas.

Uniendo estas dos variables que influyen en el envejecimiento se han propuesto nueve sellos distintivos del mismo (“Hallmarks of aging”), que van desde el acortamiento de los telómeros, hasta la disfunción mitocondrial [2]. Estas nueve señas de identidad del envejecimiento cumplen los siguientes criterios:
1. Se manifiestan durante el envejecimiento normal
2. Su agravamiento experimental acelera el envejecimiento
3. Su mejora experimental incrementa la longevidad

Uno de estos sellos distintivos es la pérdida de la integridad del proteoma (conjunto de proteínas) de un organismo. Esta pérdida de la homeostasis proteica o proteostasis cumple los tres criterios mencionados anteriormente: durante el envejecimiento se produce un declive en la calidad de las proteínas celulares [3], y una relación directa entre el empeoramiento/mejora de esta calidad y la menor/mayor longevidad del organismo, respectivamente. Además, la presencia de agregados de proteínas o de proteínas mal plegadas, contribuye a la aparición y desarrollo de enfermedades asociadas a la edad como Alzheimer y Parkinson [4].

La reducción en la cantidad de proteínas defectuosas favorece la proteostasis. Existen numerosos mecanismos de control de calidad del proteoma, que principalmente consisten en garantizar el plegamiento correcto de proteínas y, por otra parte, la eliminación de las proteínas incorrectamente plegadas. En estos mecanismos están implicadas proteínas de choque térmico/chaperonas que estabilizan y pliegan proteínas, y los mecanismos de degradación de proteínas mediados por el proteasoma y la autofagia. Existen evidencias de cómo la mejora de estos mecanismos de mantenimiento de la proteostasis a través de manipulación genética puede retrasar el envejecimiento en mamíferos.

Además de estos mecanismos, existe un proceso celular fundamental que contribuye a la proteostasis celular y, por lo tanto, al envejecimiento: la traducción o síntesis de proteínas. El balance entre proteínas funcionales, bien plegadas y las proteínas agregadas, mal plegadas, etc., depende de un equilibrio finamente regulado entre su producción y su eliminación. Por lo tanto, es lógico pensar que, si los defectos en la eliminación de proteínas defectuosas contribuyen a un envejecimiento prematuro, un exceso de producción de proteínas tendría un efecto similar. De modo opuesto, una limitación en la producción de proteínas evitaría una sobrecarga de los sistemas de degradación de las mismas y, por lo tanto, contribuiría a un aumento en la longevidad (Figura). Esta hipótesis se ha visto confirmada en numerosos ejemplos en distintos organismos, en los que la mutación o eliminación de factores de traducción o proteínas ribosómicas, debido a sus efectos en la traducción, pueden extender la longevidad celular [5].

Esta reducción traduccional podría ser la causa del aumento de la longevidad debida a la restricción calórica. La menor aportación de nutrientes conllevaría un menor nivel energético celular. La reducción en la actividad traduccional, que consume grandes cantidades de energía, tendría dos efectos beneficiosos: ahorro de energía y reducción de estrés para los sistemas de control de calidad de proteínas. En resumen, una mayor actividad traduccional conllevaría una menor longevidad y, por el contrario, una menor actividad de síntesis de proteínas favorecería una mayor longevidad. Parece paradójico que el que es uno de los mecanismos básicos del crecimiento celular, en su estado de mayor activación tendría el efecto negativo de una menor longevidad.

Todavía queda mucho por conocer sobre el papel que juegan los componentes del aparato traduccional en el envejecimiento. Aunque posiblemente sean solo una parte de la compleja red bioquímica que regula este proceso, es fácil aventurar que la investigación de la traducción y sus componentes nos dará más información sobre el modo en el que las células envejecen.

 

 

 

 Figura RPC diciembre 2018

Figura. Relación entre proteostasis y envejecimiento en condiciones normales (a), de alta traducción (b) o de baja traducción (c).

 

REFERENCIAS

1. Kirkwood, T.B., Understanding the odd science of aging. Cell, 2005. 120(4): p. 437-47.
2. Lopez-Otin, C., et al., The hallmarks of aging. Cell, 2013. 153(6): p. 1194-217.
3. Koga, H., S. Kaushik, and A.M. Cuervo, Protein homeostasis and aging: The importance of exquisite quality control. Ageing Res Rev, 2011. 10(2): p. 205-15.
4. Powers, E.T., et al., Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency. Annu Rev Biochem, 2009. 78: p. 959-91.
5. Steffen, K.K. and A. Dillin, A Ribosomal Perspective on Proteostasis and Aging. Cell Metab, 2016. 23(6): p. 1004-1012.

 

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Artículo publicado en octubre de 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.10.1

Paula Mera

Dpto. de Bioquímica y Fisiología, Facultad de Farmacia, Universitat de Barcelona

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La Grelina es una hormona gástrica que regula el apetito y la homeostasis nutricional. Los niveles circulantes de esta hormona aumentan durante el ayuno e inducen hambre. Además, la grelina modula procesos fisiológicos aparentemente tan dispares como la secreción de insulina o la memoria. Con todo, su papel en la regulación del apetito y el peso convierte a esta hormona en una interesante diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad y las enfermedades relacionadas.

El hambre es un mecanismo de supervivencia y su importancia se refleja en los elegantes y elaborados sistemas neuroendocrinos que regulan el apetito en organismos homeotermos, como los humanos.

En este contexto el cerebro funciona como un ordenador: utiliza información sensorial, nutricional, hormonal y metabólica de dentro y fuera del cuerpo para modular de manera consecuente la ingesta de alimentos, el gasto energético o la actividad física (1). El objetivo es mantener un balance energético neutro (ingesta de calorías igual a gasto) y, como consecuencia, un peso estable.

Más concretamente, el hipotálamo es una parte del cerebro crucial e indispensable en la regulación del apetito (2). Entre otras razones, porque las neuronas del hipotálamo se localizan alrededor de una zona del cerebro que no está protegida por la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, permite el paso de nutrientes (como la glucosa o los ácidos grasos) y hormonas (como la insulina o la leptina) que informan a estas neuronas sobre el estado energético del organismo.

Otra de estas hormonas es la grelina, también conocida como hormona del hambre (3). La grelina es una proteína de 28 aminoácidos producida en las células endocrinas del tracto gastrointestinal. Para que esta hormona sea activa es necesario que esté unida a ácido graso saturado denominado ácido octanoico (grelina octanoilada). Esta modificación está catalizada por la enzima Ghrelina O-aciltransferasa, que se encuentra mayoritariamente en el estómago. La grelina octanoilada es un ligando endógeno del receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS-R). Los secretagogos de la hormona del crecimiento son una familia de moléculas sintéticas que se unen al GHS-R en la glándula pituitaria y estimulan la secreción de hormona del crecimiento. Estos compuestos se han utilizado tradicionalmente para tratar la deficiencia de hormona del crecimiento. No fue hasta 1999 cuando se aisló de las células endocrinas del estómago el primer ligando natural del receptor GHS-R, la grelina. El GHS-R se localiza también en las neuronas del hipotálamo responsables de estimular el apetito. La unión de la grelina al GHS-R en dichas neuronas induce hambre y es una señal que indica la necesidad de nutrientes. Así pues, los niveles circulantes de grelina aumentan durante el ayuno y disminuyen drásticamente tras la ingesta. Curiosamente, es la única hormona secretada por células del tracto gastrointestinal cuyos niveles son más bajos después de comer.

En las últimas décadas, la investigación en animales de laboratorio modificados genéticamente ha permitido avanzar considerablemente nuestro conocimiento de las diferentes funciones de la grelina. La mayoría de trabajos se han basado en analizar el fenotipo de ratones deficientes para el GHS-R o en estudios farmacológicos de animales tratados con grelina, así como con agonistas (sustancia que se une al receptor de una hormona y simula el efecto de la misma) y antagonistas (sustancia que se une al receptor de una hormona y bloquea el efecto de la misma) del GHS-R. Estos experimentos han demostrado que, además de estimular el apetito, la acción de la grelina en el hipotálamo regula otros aspectos del metabolismo energético; pues aumenta la acumulación de lípidos en tejido adiposo e hígado y disminuye la termogénesis en tejido adiposo marrón. Como resultado la grelina induce un balance energético positivo, favoreciendo el acúmulo de grasa.

El GHS-R se encuentra, además de en el hipotálamo, en muchas otras áreas del cerebro, lo que sugiere que la grelina tiene múltiples funciones a nivel central. Esta hormona no solo actúa como un barómetro del balance energético sino que también modula los aspectos hedónicos del hambre. Es decir, aumenta la motivación por comer más allá de la mera demanda metabólica. Asimismo, la señalización de la grelina en el cerebro está también implicada en la regulación del estrés, la impulsividad, el dolor y determinados procesos cognitivos.

Igualmente, la grelina cumple otras funciones fisiológicas al actuar en diferentes órganos más allá del cerebro (Figura 1):
- Estimula la secreción de otras hormonas por parte de la glándula pituitaria (hormona del crecimiento, prolactina y hormona adenocorticotrópica).
- Regula la homeostasis de la glucosa al disminuir la secreción de insulina en las células β del páncreas y estimular la producción de glucosa (gluconeogénesis) en el hígado.
- Disminuye la presión arterial y aumenta la función cardíaca.
- Estimula la secreción de ácido gástrico y la motilidad gástrica.
- Regula positivamente el metabolismo del hueso estimulando la diferenciación de los osteoblastos y aumentando la densidad mineral ósea.

Actualmente nos enfrentamos a una epidemia de obesidad que pone en peligro la vida de millones de personas en todo el mundo (4). Por este motivo, el desarrollo de nuevas terapias para combatir la obesidad sigue siendo una prioridad. La etiología de esta enfermedad es complicada, sin embargo un balance energético positivo (cuando la ingesta de calorías es mayor que el gasto) es la piedra angular que desencadena su desarrollo. Debido al papel de la grelina en la regulación del apetito y el metabolismo energético, se ha sugerido que bloquear selectivamente la acción de esta hormona podría ser una buena estrategia para el tratamiento de la obesidad (5). Sin embargo, aún son necesarios más estudios destinados a identificar los estímulos y mecanismos exactos que regulan la síntesis, activación y secreción de grelina que permitan descubrir nuevos potenciales usos clínicos para esta hormona.

 

 

 Figura PaulaMera

Figura. Resumen esquemático de las principales funciones biológicas de la grelina. ACTH: hormona adenocorticotrópica.

 

REFERENCIAS

1. A.P. Coll, I.S. Farooqi and S.O'Rahilly. The Hormonal Control of Food Intake. Cell. 2007 April 20. 129(2): 251–262. https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.04.001. Review.
2. A. Abizaid, Q. Gao and T.L. Horvath. Thoughts for Food: Brain Mechanisms and Peripheral Energy Balance. Neuron. 2006 September 21. 51(6): 691–702. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2006.08.025. Review.
3. T.D. Müller, R. Nogueiras, M.L. Andermann, Z.B. Andrews, et al. Ghrelin. Mol Metab. 2015 June. 4(6): 437-460. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2015.03.005. Review.
4. World Health Organization (WHO). http://www.who.int/topics/obesity/en/.
5. M. Scerif, A.P. Goldstone, M. Korbonits. Ghrelin in obesity and endocrine diseases. Mol Cell Endocrinol. 2011 Jun 20. 340(1):15-25. https://doi.org/10.1016/j.mce.2011.02.011. Review. 

 

 

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